《面部注射填充材料臨床試驗(yàn)注冊審查指導(dǎo)原則》征求意見中

12月11日

，國家藥監(jiān)局器審中心發(fā)布《面部注射填充材料臨床試驗(yàn)注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》《體外膜肺氧合系統(tǒng)臨床評價注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》等4項(xiàng)醫(yī)療器械注冊審查指導(dǎo)原則

，并向社會公開征求意見

。

意見反饋時間：2024年1月2日前

我們將《面部注射填充材料臨床試驗(yàn)注冊審查指導(dǎo)原則》部分重點(diǎn)內(nèi)容摘錄如下：

適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于整形用面部注射填充物

，預(yù)期注射到真皮層和/或皮下組織
、骨膜上層以填充增加組織容積，具體包括以下產(chǎn)品：

用于糾正鼻唇溝皺紋（真皮中層及深層

、皮下組織淺層）

、改善外鼻體積及形態(tài)（骨膜上層）、矯正中面部容量缺失和/或中面部輪廓缺陷（皮下組織和/或骨膜上層）

、矯正唇部不對稱或輪廓畸形及唇部容積缺損等結(jié)構(gòu)缺陷（唇紅體和唇紅緣的唇粘膜下層

、真皮淺層或中層）

、改善輕度至中度下頜后縮患者下頜輪廓（骨膜上層）的注射用透明質(zhì)酸鈉凝膠（包括經(jīng)化學(xué)交聯(lián)

，不包括復(fù)合溶液）；

用于糾正鼻唇溝皺紋（真皮組織）

、糾正額部動力性皺紋（真皮組織）的動物源膠原蛋白產(chǎn)品

、用于糾正額部動力性皺紋（真皮組織）的重組Ⅲ型人源化膠原蛋白產(chǎn)品；

用于改善外鼻體積及形態(tài)（骨膜上層）的整形用膠原和聚甲基丙烯酸甲酯皮下植入物系統(tǒng)

；

用于糾正鼻唇溝皺紋（真皮深層）的聚左旋乳酸面部填充劑

、用于糾正鼻唇溝皺紋（皮下組織）的聚己內(nèi)酯面部填充劑。

按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》

，該類產(chǎn)品分類編碼為13-09-02

，管理類別為Ⅲ類。

若申請人提交境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

，需符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求

，例如考慮到與中國人群皮膚特征的相似度，境外臨床試驗(yàn)需基于東亞人群開展
，且符合本指導(dǎo)原則要求
。

臨床試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)總體設(shè)計

以申請首次注冊上市為目的的該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)需是前瞻性、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)

。根據(jù)設(shè)計預(yù)期的臨床意義及試驗(yàn)醫(yī)療器械的性能選擇合適的試驗(yàn)類型（優(yōu)效/等效/非劣效）

。對于同一產(chǎn)品具有多個適應(yīng)證時，建議針對不同適應(yīng)證分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計

。

建議采用適用范圍相同的已上市同類產(chǎn)品作為對照醫(yī)療器械

，優(yōu)先選擇與試驗(yàn)醫(yī)療器械組成成分、產(chǎn)品性能相似的產(chǎn)品作為對照醫(yī)療器械

。如選擇空白對照

，需重點(diǎn)考慮臨床試驗(yàn)的倫理性；試驗(yàn)應(yīng)為優(yōu)效設(shè)計，且臨床評價資料可證明

，申報產(chǎn)品的絕對效應(yīng)和安全性指標(biāo)評價不差于已上市同類產(chǎn)品

。

需盡可能地采用盲法以避免主觀影響因素，如對受試者設(shè)盲及對第三方評價者設(shè)盲

。如果可行

，建議還應(yīng)對注射操作者設(shè)盲。

臨床評價指標(biāo)

本部分僅對本指導(dǎo)原則提及的適應(yīng)證進(jìn)行舉例討論

。

1.主要有效性評價指標(biāo)

如對于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液

，若適用范圍為該產(chǎn)品用于面部真皮組織填充以糾正額部動力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋）或?qū)τ诰廴樗崦娌刻畛鋭┊a(chǎn)品

，若適用范圍為用于注射到真皮深層

，以糾正中重度鼻唇溝皺紋。建議將所宣稱的效果持續(xù)時間點(diǎn)上的對皺紋糾正的有效率設(shè)為主要有效性評價指標(biāo)
。皺紋糾正有效率定義為

，皺紋嚴(yán)重程度的分級（如Wrinkle Severity Rating Scale, WSRS）較術(shù)前至少減輕一個等級的受試者例數(shù)百分比。對于同一受試者的雙側(cè)數(shù)據(jù)

，需明確取舍規(guī)則

。表1提供了一個評價皺紋嚴(yán)重程度的量表示例。

↑ 表1 評價皺紋嚴(yán)重程度參考量表（示例）

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠

，若適用范圍為用于鼻背

、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上層（硬骨膜上和/或軟骨膜上）注射，以改善外鼻體積及形態(tài)

。建議將所宣稱的效果持續(xù)時間點(diǎn)上測量的鼻背和/或鼻根體積相對于基線的平均變化值設(shè)為主要有效性評價指標(biāo)。

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠

，若適用范圍為用于矯正中面部容量缺失和/或中面部輪廓缺陷

，注射層次為皮下組織、骨膜上層

。建議將觀察末次注射后所宣稱的效果持續(xù)時間點(diǎn)時的治療有效率作為主要評價指標(biāo)
。如可采用面中部容量量表評分（Medicis Mid-Face Volume Scale，MMVS

，見表2）或面中部容積缺陷量表評分（Mid-Face Volume Deficit Scale

，MFVDS，見表3）

，且與基線相比

，評分顯示改善≥1級的受試者被視為治療有效。

表2和表3分別提供面中部美容效果評價的兩種示例

。

↑ 表2 Medicis 面中部容量量表（MMVS）（示例）

↑ 表3 面中部容積缺陷量評分量表（MFVDS）（示例）

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠

，若適用范圍為通過注射至唇紅體和唇紅緣的唇粘膜下層、真皮淺層或中層，以矯正唇部不對稱

、輪廓畸形和容積缺損等結(jié)構(gòu)缺陷

。建議將觀察末次注射后所宣稱的效果持續(xù)時間點(diǎn)訪視時的豐唇治療效果作為主要評價指標(biāo)。如可采用嘴唇豐滿度量表評分（Lip Fullness Scale2, LFS2

，見表4）

，與基線相比，LFS2評分顯示改善（豐滿度增加）≥1級的受試者被視為豐唇有效

。

↑ 表4 唇部豐滿度參考量表（LFS2）（示例）

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠

，若適用范圍為用于注射到骨膜上層，填充下頜區(qū)域

，以改善輕度至中度下頜后縮患者的下頜輪廓

。建議將觀察末次注射后的治療有效率作為主要評價指標(biāo)。如可采用Galderma下頜后縮評估量表評分（GCRS

，見表5）

。與基線相比，GCRS評分顯示改善≥1級的受試者被視為治療有效

。

↑ 表5 Galderma下頜后縮評估量表（GCRS）（示例）

有效性評價一般由獨(dú)立于注射操作者的專業(yè)人員進(jìn)行評估

。若采用其他指標(biāo)作為主要有效性評價指標(biāo)需提供充分依據(jù)，如主要評價指標(biāo)采用其他評價皺紋嚴(yán)重程度參考量表

，量表應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證并建議向臨床機(jī)構(gòu)提供各分級相對應(yīng)的皺紋圖片以方便研究者進(jìn)行參考判斷分級

。

試驗(yàn)方案中需明確主要評價指標(biāo)采集數(shù)據(jù)的方法（如現(xiàn)場評判還是根據(jù)照片評判），需采取措施盡量減小其他因素（如環(huán)境光線

、觀察或拍照角度等）對評判結(jié)果造成的影響

。如采集數(shù)據(jù)采用臨床公認(rèn)的設(shè)備測量，需明確設(shè)備名稱

、型號

、生產(chǎn)廠家等基本信息，并提供其測量結(jié)果準(zhǔn)確性的研究驗(yàn)證資料

，如設(shè)備按照醫(yī)療器械管理需取得醫(yī)療器械注冊證

。

2.次要有效性評價指標(biāo)

次要有效性評價指標(biāo)建議包括研究者的整體美觀改善效果評價（Global Aesthetic Improvement Scale, GAIS），受試者的整體美觀改善效果評價（GAIS）

。

表6提供了全局美容效果評價分級的一個示例

。

↑ 表6 面部整體面容效果改善效果分級量表（GAIS）（示例）

如對于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液，若適用范圍為該產(chǎn)品用于面部真皮組織填充以糾正額部動力性皺紋（包括眉間紋

、額頭紋和魚尾紋）或?qū)τ诰廴樗崦娌刻畛鋭┊a(chǎn)品

，若適用范圍為用于注射到真皮深層，以糾正中重度鼻唇溝皺紋

；次要評價指標(biāo)一般還應(yīng)包括研究者對除主要有效性評價觀察時間點(diǎn)外其他時間點(diǎn)的皺紋嚴(yán)重程度的評價（WSRS）

。

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于矯正中面部容量缺失和/或中面部輪廓缺陷，注射層次為皮下組織

、骨膜上層

；次要評價指標(biāo)一般還應(yīng)包括研究者對輪廓填充效果評價。

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠

，若適用范圍為用于鼻背

、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上層（硬骨膜上和/或軟骨膜上）注射，以改善外鼻體積及形態(tài)

；次要評價指標(biāo)對采用測量設(shè)備評價外鼻正中矢狀面增高情況也進(jìn)行評價

。

臨床試驗(yàn)的次要評價指標(biāo)注射后觀察時間需根據(jù)產(chǎn)品維持有效性的時間和產(chǎn)品預(yù)期降解所需的時間確定。觀察時間點(diǎn)的設(shè)定應(yīng)至少包括注射前

、注射后即刻

、觀察隨療效變化情況的各時間點(diǎn)。

如

，用于鼻唇溝未經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉產(chǎn)品臨床試驗(yàn)注射后的持續(xù)觀察時間建議不短于6個月

。用于鼻唇溝經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉凝膠產(chǎn)品臨床試驗(yàn)注射后的持續(xù)觀察時間建議不短于1年。對于其他材料的面部注射填充材料

，若經(jīng)動物試驗(yàn)驗(yàn)證

，如降解時間較短，建議有效性評價時間至少觀察至產(chǎn)品完全降解

；如降解時間較長

，建議結(jié)合產(chǎn)品的降解時間適當(dāng)延長產(chǎn)品的有效性評價時間，一般應(yīng)觀察至降解穩(wěn)態(tài)（如1年）

，并在后續(xù)的臨床使用過程中系統(tǒng)觀察產(chǎn)品的中遠(yuǎn)期的效果

。

對于含利多卡因的透明質(zhì)酸鈉凝膠，考慮到產(chǎn)品含利多卡因的濃度

、給藥方式和劑量與現(xiàn)有臨床應(yīng)用情形不同

。建議在次要評價指標(biāo)中關(guān)注14天內(nèi)的疼痛改善情況（如，可采用VAS評分標(biāo)準(zhǔn)）

，并與對照組進(jìn)行對比。

3.安全性評價指標(biāo)

安全性評價指標(biāo)應(yīng)包括

，基本生命體征

、注射前和注射后各有效性評價時間點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)室檢查（如血、尿常規(guī)檢查

、肝功能檢查

、腎功能檢查）等，對中遠(yuǎn)期注射部位周圍組織的影響

、填充材料移位堆積情況

。對于降解時間較長或不可降解等材料，還需關(guān)注填充材料游離風(fēng)險（包括位移風(fēng)險和材料碎片游離導(dǎo)致的栓塞風(fēng)險）。

注射填充過程存在非主觀性注射到血管內(nèi)的風(fēng)險

，雖然發(fā)生率很低

，但其造成的不良事件可能是嚴(yán)重且永久性的，包括視覺異常和失明

。因此

，建議申請人主動監(jiān)測受試者是否發(fā)生視覺障礙（包括但不限于視力喪失、視力模糊

、雙重視覺

、眼部或周圍區(qū)域疼痛、視野中的盲點(diǎn)或陰影

、眼球運(yùn)動困難等）

。對于已出現(xiàn)視覺障礙的受試者需進(jìn)一步觀察對神經(jīng)系統(tǒng)的影響（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥）。

除此之外

，安全性評價指標(biāo)還需要包括對不良事件的觀察

，可能包括：

1）注射反應(yīng)：如進(jìn)針處滲血、輕度腫脹

、瘀斑和疼痛等

；

2）過敏反應(yīng)（包括速發(fā)性和遲發(fā)性）：早期表現(xiàn)為紅斑、丘疹

、蕁麻癥

、血管性水腫、過敏性休克等

；遠(yuǎn)期表現(xiàn)為遲發(fā)性紅斑和炎性肉芽腫

；

3）感染：包括內(nèi)源性病原體被激活或外界病原體侵入，以及生物膜形成以及血管栓塞導(dǎo)致皮膚供血障礙繼發(fā)的感染等

；表現(xiàn)為局部紅

、腫、熱

、痛

，皮溫升高，腫脹

，甚至膿腫形成

，少數(shù)患者可出現(xiàn)全身性反應(yīng)；

4）丁達(dá)爾現(xiàn)象：在皮膚較薄部位注射較多的透明質(zhì)酸或注射層次偏淺

，引起局部皮膚在光線照時下呈現(xiàn)藍(lán)色

；

5）結(jié)節(jié)和條索狀隆起（注射總量過多或者注射層次過淺所致）；

6）肉芽腫反應(yīng)：表現(xiàn)為注射部位出現(xiàn)皮膚紅斑

、腫脹

、變色和皮下結(jié)節(jié)

；

7）血管栓塞：常見栓塞部位為面部淺層血管，也可發(fā)生眼動脈及其分支

，甚至顱內(nèi)動脈的栓塞

，可導(dǎo)致組織壞死、失明甚至危及生命

；

8）其他：如注射過淺過快阻礙真皮血管網(wǎng)血流可導(dǎo)致皮膚發(fā)白

，注射過深造成填充不足，注射后毛細(xì)血管擴(kuò)張

、局部刺激引起的紅

、腫及感覺異常等遲發(fā)性炎癥反應(yīng)。

臨床試驗(yàn)安全性評價指標(biāo)的觀察時間應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品材料學(xué)特性和產(chǎn)品預(yù)期降解時間進(jìn)行設(shè)計

。觀察時間點(diǎn)應(yīng)至少包括短期安全性評價時間點(diǎn)（如注射后1周或2周）

、治療過程中安全性評價時間點(diǎn)及中遠(yuǎn)期安全性評價時間點(diǎn)。

建議收集受試者在注射后14天內(nèi)的局部反應(yīng)日志

。若存在補(bǔ)充注射的情況（按照產(chǎn)品說明書中的使用方法）

，應(yīng)從補(bǔ)充注射之日起開始計算觀察時間點(diǎn)。建議對于降解時間較長或不降解的產(chǎn)品

，安全性評價終點(diǎn)應(yīng)設(shè)計為產(chǎn)品達(dá)到降解穩(wěn)態(tài)（如1年）

，并在后續(xù)的臨床使用過程中繼續(xù)系統(tǒng)觀察產(chǎn)品的遠(yuǎn)期安全性。

信息來源：國家藥監(jiān)局器審中心

排版整理：金飛鷹藥械

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四川：028 - 68214295

截至11月底

，廣東藥監(jiān)局2023年已批準(zhǔn)注冊Ⅱ類醫(yī)療器械2994個

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公告通知

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