《藻酸鹽敷料注冊審查指導原則》征求意見中

指導原則醫(yī)用敷料

4月28日

，國家藥監(jiān)局器審中心發(fā)布《藻酸鹽敷料注冊審查指導原則（征求意見稿）》（以下簡稱《指導原則》）

，并向社會公開征集意見。

意見反饋時間：2024年6月5日前
意見反饋郵箱：renying@cmde.org.cn

《指導原則》適用于作為第三類醫(yī)療器械管理的藻酸鹽敷料產(chǎn)品注冊申報資料的準備及產(chǎn)品技術審評的參考

。我們將《指導原則》第二部分“注冊審查要點”中的“非臨床資料”內(nèi)容轉(zhuǎn)載如下：

產(chǎn)品風險管理資料

按照GB/T 42062《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》標準的要求

，注冊申請人需對產(chǎn)品生命周期全過程實施風險管理。注冊申請人在產(chǎn)品注冊上市前

，應對風險管理過程進行評審

。應提供產(chǎn)品風險分析、風險評價

、風險控制

、任何一個或多個剩余風險的可接受性評定，以及與產(chǎn)品受益相比

，綜合評價藻酸鹽敷料風險可接受的文件

，并說明對于每項已判定危害的下列各個過程的可追溯性。

制定該文件時

，應充分考慮藻酸鹽敷料產(chǎn)品的結構組成

、臨床使用方式等因素

。常見風險因素包括但不限于：原材料的生物學和化學危害（如材料或材料來源變化、原材料純度變化）

、生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害（如不期望的加工助劑殘留

、生產(chǎn)環(huán)境潔凈度）、產(chǎn)品使用風險因素（如未按照產(chǎn)品說明書使用

、傷口部位留存時間過長）

、滅菌過程可能產(chǎn)生的危害（如滅菌方式對產(chǎn)品不適宜、滅菌不完全）

、產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害（如包裝破損

、標識不清）等。

產(chǎn)品技術要求

產(chǎn)品技術要求的制定需符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則》的要求

，應根據(jù)產(chǎn)品的技術特征和臨床使用情況來確定產(chǎn)品安全有效的性能指標與檢驗方法

。對宣稱的所有與產(chǎn)品安全有效性相關、可以客觀判斷的技術參數(shù)和功能

，以及特殊設計
、性能和結構，應在產(chǎn)品技術要求中予以規(guī)定

。產(chǎn)品技術要求中的性能指標應不低于相關的國家標準和行業(yè)標準

。產(chǎn)品技術要求中的檢驗方法均應為已驗證的方法。對于相關國家標準

、行業(yè)標準中不適用的推薦要求條款

，應說明不適用的原因。

2.1 產(chǎn)品型號規(guī)格及劃分說明

產(chǎn)品技術要求中應明確產(chǎn)品型號規(guī)格并闡明各型號規(guī)格之間的區(qū)別和劃分依據(jù)

，提供產(chǎn)品結構及示意圖

。

2.2 產(chǎn)品的基本信息

描述產(chǎn)品一般信息：明確產(chǎn)品各組成成分及其百分含量，與人體直接或間接接觸的組件

，應寫明其原材料牌號或者符合的國家/行業(yè)標準

。描述產(chǎn)品滅菌方法、有效期等信息

。

2.3 性能要求及試驗方法

常見的通用技術指標包括以下項目：

2.3.1 物理性能和使用性能（如不適用請說明）：

外觀

、尺寸、厚度

、單位面積質(zhì)量

、性狀、鑒別

、干燥失重

、液體吸收量、膠凝特性

、彌散性等

。

2.3.2 化學性能

酸堿度

、灼燒殘渣、重金屬

、鐵含量

、砷含量、鎘含量

、鈣含量

、環(huán)氧乙烷、乙二醇和氯乙醇殘留量（如適用）等

。

2.3.3 其他：無菌

。

產(chǎn)品的檢驗報告

注冊申請人應提供產(chǎn)品檢驗報告，其可以是醫(yī)療器械注冊申請人的自檢報告

，也可以是委托具有醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構出具的檢驗報告。

若申報的產(chǎn)品包括多個型號

，注冊申請人應提供典型性檢驗樣品的選擇說明

，所檢驗型號產(chǎn)品應是本注冊單元內(nèi)能夠代表其他申報型號安全性和有效性的典型產(chǎn)品。如被檢型號產(chǎn)品無法覆蓋本注冊單元

，應同時選擇其他型號產(chǎn)品進行差異性檢驗

。

研究資料

根據(jù)申報產(chǎn)品適用范圍和技術特征，提供非臨床研究綜述

，逐項描述所開展的研究

，概述研究方法和研究結論。

應當從技術層面論述申報產(chǎn)品的設計

、技術特征

、性能指標及制定依據(jù)、生物相容性評價研究

、滅菌工藝研究等

，內(nèi)容至少應包含但不限于以下方面：

4.1 設計特征

應列明產(chǎn)品各組件的名稱、材料

、結構和功能

，提交各部件功能與實現(xiàn)功能的工作原理、途徑

。明確全部原材料的名稱

、分子量及分布（如適用）、添加劑等

。明確全部成分含量

、預期發(fā)揮的作用。

4.2 產(chǎn)品性能研究

注冊申請人應提供產(chǎn)品性能研究資料

。包括有效性

、安全性指標以及與質(zhì)量控制相關的其他指標的確定依據(jù)

，所采用的標準或方法、采用的理由及理論基礎

。

產(chǎn)品各部件的使用性能均應進行研究和驗證

，其結果應能證明符合臨床使用要求。常見性能研究指標可參考技術要求中性能指標要求

。

對以下性能研究中的關注點予以說明：

4.2.1 液體吸收性

藻酸鹽敷料主要用于滲出液為中量至大量的創(chuàng)面

，液體吸收性用于評價敷料的基本性能，其中總吸收力為重要特性

。常見技術指標是無膨脹吸收量

，適用于靜態(tài)物理接觸并在試驗條件下30min內(nèi)達到其最大吸收量的敷料，一般以每100cm2或每克樣品吸收溶液的平均質(zhì)量表示吸收量

。

4.2.2 膠凝特性

膠凝特性用于評價當藻酸鹽敷料接觸過量液體時

，形成凝膠的速度。藻酸鹽纖維成分不同

，呈現(xiàn)出的膠凝速度也不同

。實際使用時，敷料與創(chuàng)面滲出液相互作用形成凝膠

，對膠凝速度的了解有助于針對具體創(chuàng)面類型選擇合適的敷料

。

4.2.3 彌散特性

彌散特性是評價藻酸鹽創(chuàng)面敷料在過量的液體中能否保持完整性的物理特性。根據(jù)藻酸鹽纖維的成分

、纖維結構等差異

，敷料可能是彌散的，也可能是不彌散的

。

按照產(chǎn)品特性和預期適用的傷口類型

，選擇合適的試驗液，如由氯化鈉和氯化鈣的溶液

，溶液的離子含量相當于人體血清或創(chuàng)面滲出液

。如果纖維分離，不再呈原始結構

，則表明敷料彌散

；如果呈現(xiàn)原始纖維結構，則表明敷料不彌散

。彌散性藻酸鹽敷料建議使用沖洗的方法從創(chuàng)面上將其去除

。

4.2.4 海藻酸鹽及海藻酸纖維研究

明確海藻酸鹽的藻種種屬（如海帶、巨藻等）

，D-甘露糖醛酸（M）和L-古洛糖醛酸（G）含量

、分子量及分布、黏度等基本信息。明確海藻酸纖維生產(chǎn)所使用物質(zhì)的化學組成成份

、含量

；提供包括所有的非反應物、反應物及產(chǎn)物（包括處理劑

、交聯(lián)劑和反應中間體等）

，分析可能產(chǎn)生的預期及不預期產(chǎn)物，明確控制措施

。

4.2.5 與其他敷料聯(lián)合使用

若申報產(chǎn)品需要與次級敷料聯(lián)合使用

，應明確次級敷料的要求（包括尺寸、種類等）

。建議選擇典型次級敷料產(chǎn)品開展研究

，提供聯(lián)合使用研究資料。

4.2.6 臨床前動物試驗

對于適用范圍

、宣稱功效

、作用機理、材料工藝等與已上市產(chǎn)品存在較大差異的

，如產(chǎn)品宣稱促進傷口愈合

、止血，含有抗菌物質(zhì)等的產(chǎn)品

。在開展人體臨床評價前有必要進行動物試驗初步確認其安全有效性的產(chǎn)品，應提交動物試驗資料

。

參照《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第二部分：試驗設計

、實施質(zhì)量保證》設計并開展動物試驗，提供規(guī)范的動物試驗研究資料

。建議申請人建立與擬申報產(chǎn)品預期用途相對應的動物模型

。

4.2.7 特殊設計、功能和結構

如果產(chǎn)品具有特殊設計

、性能和結構

，針對特殊之處提供對應研究和驗證資料。若有不符合國家/行業(yè)標準的情形

，應說明原因

，提交特殊設計的科學性和合理性驗證資料。

原材料信息

原材料特性是產(chǎn)品最終質(zhì)量控制的重要因素

。應說明原材料的選擇依據(jù)

，列明生產(chǎn)過程中所需全部材料（包括添加劑、催化劑及相應加工助劑）的化學名稱

、商品名/材料代號

、化學結構式/分子式、符合的標準等基本信息，建議以列表的形式提供

。

注冊申請人應提供產(chǎn)品全部原材料符合相應標準的質(zhì)量控制資料

，對于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料，應提供該材料適合用于人體的預期使用部位的相關研究資料

。

生物相容性評價研究

生物學評價資料應當包括：生物相容性評價的依據(jù)

、項目和方法；產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)

；實施或豁免生物學試驗的理由和論證

；對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結果的評價。

建議參考GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》

，結合產(chǎn)品的預期用途

、與人體接觸方式、接觸時間等

，提供生物學評價文件

。對于藻酸鹽敷料產(chǎn)品，應考慮其潛在的與人體的累積接觸時間

。

生物學風險評定過程中需要評價的終點包括細胞毒性

、致敏反應、皮內(nèi)反應

、材料介導的致熱性

、急性全身毒性、亞急性全身毒性

、亞慢性毒性

、植入反應、遺傳毒性

、慢性全身毒性和致癌性

。

同時進行非材料介導的熱原的研究，制定內(nèi)毒素指標限量和適合的試驗方法

。

滅菌工藝研究

7.1 應明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）及其選擇依據(jù)

，并附產(chǎn)品滅菌方法適宜性的驗證報告，同時提供選用的滅菌方法可以使產(chǎn)品達到的無菌保證水平（SAL）的滅菌確認報告

，產(chǎn)品的無菌保證水平（SAL）應不低于10-6

。

7.2 殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌

，應當明確殘留物信息及采取的處理方法

，并提供研究資料。

產(chǎn)品貨架有效期和包裝研究

8.1 貨架有效期

醫(yī)療器械貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期

，貨架有效期的驗證試驗類型通?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">？煞譃榧铀俜€(wěn)定性試驗和實時穩(wěn)定性試驗兩類

，產(chǎn)品貨架有效期的研究可參照《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導原則》。

加速穩(wěn)定性試驗的具體要求可參考YY/T 0681系列標準

，在進行加速穩(wěn)定性試驗研究時應注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機制應與宣稱的運輸儲存條件下真實發(fā)生的產(chǎn)品老化的機制相匹配

。對于在加速穩(wěn)定性試驗研究中可能導致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速老化試驗方法的，應以實時穩(wěn)定性試驗進行測定和驗證

。實時穩(wěn)定性試驗中

，注冊申請人應根據(jù)產(chǎn)品的實際生產(chǎn)、運輸和儲存情況確定適當?shù)臏囟?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">、濕度

、光照等條件，在設定的時間間隔內(nèi)對產(chǎn)品進行檢測

。

8.2 包裝及包裝完整性

產(chǎn)品初包裝采用的材料應能保證產(chǎn)品在滅菌

、貯存和運輸過程中對產(chǎn)品性能和安全性不產(chǎn)生不利影響；應提供初包裝材料的來源

、質(zhì)量控制標準及驗證數(shù)據(jù)的資料

。

提交在宣稱的有效期內(nèi)以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)

。申請人應提交產(chǎn)品有效期內(nèi)的包裝驗證和運輸驗證資料

，產(chǎn)品包裝驗證可依據(jù)有關國內(nèi)外標準（如GB/T 19633系列標準等）進行，提交產(chǎn)品的包裝驗證報告

。

其他資料

結合申報產(chǎn)品的特點

，提交證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料

。

信息來源：國家藥監(jiān)局器審中心

排版整理：金飛鷹藥械

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