CMDE發(fā)布《藻酸鹽敷料注冊審查指導(dǎo)原則》等6項(xiàng)導(dǎo)則

近日，國家藥監(jiān)局器審中心發(fā)布《藻酸鹽敷料注冊審查指導(dǎo)原則》《脫細(xì)胞基質(zhì)軟組織創(chuàng)面修復(fù)材料產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則》《癌癥篩查體外診斷試劑臨床評價(jià)注冊審查指導(dǎo)原則》等6項(xiàng)指導(dǎo)原則及《異常凝血酶原檢測試劑非臨床研究審評要點(diǎn)》《應(yīng)用于結(jié)直腸癌輔助診斷的微小核糖核酸（microRNA）檢測試劑非臨床研究審評要點(diǎn)》等4項(xiàng)審評要點(diǎn)

，我們將其中《藻酸鹽敷料注冊審查指導(dǎo)原則》第二部分注冊審查要點(diǎn)的“非臨床評價(jià)資料”內(nèi)容轉(zhuǎn)載如下：

產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

按照GB/T 42062《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》標(biāo)準(zhǔn)的要求

，注冊申請人需對產(chǎn)品生命周期全過程實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理。注冊申請人在產(chǎn)品注冊上市前

，應(yīng)對風(fēng)險(xiǎn)管理過程進(jìn)行評審

。應(yīng)提供產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制

、任何一個(gè)或多個(gè)剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評定

，以及與產(chǎn)品受益相比，綜合評價(jià)藻酸鹽敷料風(fēng)險(xiǎn)可接受的文件

，并說明對于每項(xiàng)已判定危險(xiǎn)的下列各個(gè)過程的可追溯性

。

制定該文件時(shí)，應(yīng)充分考慮藻酸鹽敷料產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成

、臨床使用方式等因素

。常見風(fēng)險(xiǎn)因素包括但不限于：原材料的生物學(xué)和化學(xué)危險(xiǎn)（如材料或材料來源變化、原材料純度變化）

、生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危險(xiǎn)（如不期望的加工助劑殘留

、生產(chǎn)環(huán)境潔凈度）、產(chǎn)品使用風(fēng)險(xiǎn)因素（如未按照產(chǎn)品說明書使用

、傷口部位留存時(shí)間過長）

、滅菌過程可能產(chǎn)生的危險(xiǎn)（如滅菌方式對產(chǎn)品不適宜、滅菌不完全）

、產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危險(xiǎn)（如包裝破損、標(biāo)識(shí)不清）等

。

產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求的制定需符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求

，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來確定產(chǎn)品安全有效的性能指標(biāo)與檢驗(yàn)方法。對宣稱的所有與產(chǎn)品安全有效性相關(guān)

、可以客觀判斷的技術(shù)參數(shù)和功能

，以及特殊設(shè)計(jì)、性能和結(jié)構(gòu)

，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定

。產(chǎn)品技術(shù)要求中的性能指標(biāo)應(yīng)不低于相關(guān)的國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)品技術(shù)要求中的檢驗(yàn)方法均應(yīng)為已驗(yàn)證的方法

。對于相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)

、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中不適用的推薦要求條款，應(yīng)說明不適用的原因

。

2.1 產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格及劃分說明

產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)明確產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格并闡明各型號(hào)規(guī)格之間的區(qū)別和劃分依據(jù)

，提供產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及示意圖。

2.2 產(chǎn)品的基本信息

描述產(chǎn)品一般信息：明確產(chǎn)品各組成成分及其百分含量

，與人體直接或間接接觸的組件

，應(yīng)寫明其原材料牌號(hào)或者符合的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。描述產(chǎn)品滅菌方法

、有效期等信息

。

2.3 性能要求及試驗(yàn)方法

常見的通用技術(shù)指標(biāo)包括以下項(xiàng)目：

2.3.1 物理性能和使用性能（如不適用請說明）：

外觀

、尺寸

、厚度

、單位面積質(zhì)量

、性狀、鑒別

、干燥失重

、液體吸收量、膠凝特性

、彌散性等

。

2.3.2 化學(xué)性能

酸堿度、灼燒殘?jiān)?div id="m50uktp" class="box-center"> 、重金屬

、鐵含量、砷含量

、鎘含量

、鈣含量、環(huán)氧乙烷殘留（如適用）等

。

2.3.3 其他：無菌

。

產(chǎn)品的檢驗(yàn)報(bào)告

注冊申請人應(yīng)提供產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告，其可以是醫(yī)療器械注冊申請人的自檢報(bào)告

，也可以是委托具有醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢驗(yàn)報(bào)告

。

若申報(bào)的產(chǎn)品包括多個(gè)型號(hào)，注冊申請人應(yīng)提供典型性檢驗(yàn)樣品的選擇說明

，所檢驗(yàn)型號(hào)產(chǎn)品應(yīng)是本注冊單元內(nèi)能夠代表其他申報(bào)型號(hào)安全性和有效性的典型產(chǎn)品

。如被檢型號(hào)產(chǎn)品無法覆蓋本注冊單元，應(yīng)同時(shí)選擇其他型號(hào)產(chǎn)品進(jìn)行差異性檢驗(yàn)

。

研究資料

根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品適用范圍和技術(shù)特征

，提供非臨床研究綜述，逐項(xiàng)描述所開展的研究

，概述研究方法和研究結(jié)論

。

應(yīng)當(dāng)從技術(shù)層面論述申報(bào)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、技術(shù)特征

、性能指標(biāo)及制定依據(jù)

、生物相容性評價(jià)研究、滅菌工藝研究等

，內(nèi)容至少應(yīng)包含但不限于以下方面：

4.1 設(shè)計(jì)特征

應(yīng)列明產(chǎn)品各組件的名稱

、材料、結(jié)構(gòu)和功能

，提交各部件功能與實(shí)現(xiàn)功能的工作原理

、途徑。明確全部原材料的名稱、分子量及分布（如適用）

、添加劑等

。明確全部成分含量、預(yù)期發(fā)揮的作用

。

4.2 產(chǎn)品性能研究

注冊申請人應(yīng)提供產(chǎn)品性能研究資料

。包括有效性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)

，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法

、采用的理由及理論基礎(chǔ)。

產(chǎn)品各部件的使用性能均應(yīng)進(jìn)行研究和驗(yàn)證

，其結(jié)果應(yīng)能證明符合臨床使用要求

。

常見性能研究指標(biāo)可參考技術(shù)要求中性能指標(biāo)要求。

對以下性能研究中的關(guān)注點(diǎn)予以說明：

4.2.1 液體吸收性

藻酸鹽敷料主要用于滲出液為中量至大量的創(chuàng)面

，液體吸收性用于評價(jià)敷料的基本性能

，其中總吸收力為重要特性。常見技術(shù)指標(biāo)是無膨脹吸收量

，適用于靜態(tài)物理接觸并在試驗(yàn)條件下30min內(nèi)達(dá)到其最大吸收量的敷料

，一般以每100c㎡或每克樣品吸收溶液的平均質(zhì)量表示吸收量。

4.2.2 膠凝特性

膠凝特性用于評價(jià)當(dāng)藻酸鹽敷料接觸過量液體時(shí)

，形成凝膠的速度

。藻酸鹽纖維成分不同，呈現(xiàn)出的膠凝速度也不同

。實(shí)際使用時(shí)，敷料與創(chuàng)面滲出液相互作用形成凝膠

，對膠凝速度的了解有助于針對具體創(chuàng)面類型選擇合適的敷料

。

4.2.3 彌散特性

彌散特性是評價(jià)藻酸鹽創(chuàng)面敷料在過量的液體中能否保持完整性的物理特性。根據(jù)藻酸鹽纖維的成分

、纖維結(jié)構(gòu)等差異

，敷料可能是彌散的，也可能是不彌散的

。

按照產(chǎn)品特性和預(yù)期適用的傷口類型

，選擇合適的試驗(yàn)液，如由氯化鈉和氯化鈣的溶液

，溶液的離子含量相當(dāng)于人體血清或創(chuàng)面滲出液

。如果纖維分離，不再呈原始結(jié)構(gòu)

，則表明敷料彌散

；如果呈現(xiàn)原始纖維結(jié)構(gòu)，則表明敷料不彌散。彌散性藻酸鹽敷料建議使用沖洗的方法從創(chuàng)面上將其去除

。

4.2.4 海藻酸鹽及海藻酸纖維研究

明確海藻酸鹽的藻種種屬（如海帶

、巨藻等），D-甘露糖醛酸（M）和L-古洛糖醛酸（G）含量

、分子量及分布

、黏度等基本信息。明確海藻酸纖維生產(chǎn)所使用物質(zhì)的化學(xué)組成成分

、含量

；提供包括所有的非反應(yīng)物、反應(yīng)物及產(chǎn)物（包括處理劑

、交聯(lián)劑和反應(yīng)中間體等）

，分析可能產(chǎn)生的預(yù)期及不預(yù)期產(chǎn)物，明確控制措施

。

4.2.5 與其他敷料聯(lián)合使用

若申報(bào)產(chǎn)品需要與次級(jí)敷料聯(lián)合使用

，應(yīng)明確次級(jí)敷料的要求（包括尺寸、種類等）

。建議選擇典型次級(jí)敷料產(chǎn)品開展研究

，提供聯(lián)合使用研究資料。

4.2.6 臨床前動(dòng)物試驗(yàn)

對于適用范圍

、宣稱功效

、作用機(jī)理、材料工藝等與已上市產(chǎn)品存在較大差異的

，如產(chǎn)品宣稱促進(jìn)傷口愈合

、止血，含有抗菌物質(zhì)等的產(chǎn)品

。在開展人體臨床評價(jià)前有必要進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)初步確認(rèn)其安全有效性的產(chǎn)品

，應(yīng)提交動(dòng)物試驗(yàn)資料。

參照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)

、實(shí)施質(zhì)量保證》設(shè)計(jì)并開展動(dòng)物試驗(yàn)

，提供規(guī)范的動(dòng)物試驗(yàn)研究資料。建議申請人建立與擬申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期用途相對應(yīng)的動(dòng)物模型

。

4.2.7 特殊設(shè)計(jì)

、功能和結(jié)構(gòu)

如果產(chǎn)品具有特殊設(shè)計(jì)、性能和結(jié)構(gòu)

，針對特殊之處提供對應(yīng)研究和驗(yàn)證資料

。若有不符合國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的情形，應(yīng)說明原因

，提交特殊設(shè)計(jì)的科學(xué)性和合理性驗(yàn)證資料

。

原材料信息

原材料特性是產(chǎn)品最終質(zhì)量控制的重要因素

。應(yīng)說明原材料的選擇依據(jù)，列明生產(chǎn)過程中所需全部材料（包括添加劑

、催化劑及相應(yīng)加工助劑）的化學(xué)名稱

、商品名/材料代號(hào)、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式

、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息

，建議以列表的形式提供。

注冊申請人應(yīng)提供產(chǎn)品全部原材料符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量控制資料

，對于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料

，應(yīng)提供該材料適合用于人體的預(yù)期使用部位的相關(guān)研究資料。

生物相容性評價(jià)研究

生物學(xué)評價(jià)資料應(yīng)當(dāng)包括：生物相容性評價(jià)的依據(jù)

、項(xiàng)目和方法

；產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)；實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證

；對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗(yàn)結(jié)果的評價(jià)

。

建議參考GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價(jià)與試驗(yàn)》，結(jié)合產(chǎn)品的預(yù)期用途

、與人體接觸方式

、接觸時(shí)間等，提供生物學(xué)評價(jià)文件

。對于藻酸鹽敷料產(chǎn)品

，應(yīng)考慮其潛在的與人體的累積接觸時(shí)間。

生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評定過程中需要評價(jià)的終點(diǎn)包括細(xì)胞毒性

、致敏反應(yīng)

、皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性

、急性全身毒性

、亞急性全身毒性、亞慢性毒性

、植入反應(yīng)、遺傳毒性

、慢性全身毒性和致癌性

。

同時(shí)進(jìn)行非材料介導(dǎo)的熱原的研究，制定內(nèi)毒素指標(biāo)限量和適合的試驗(yàn)方法

。

滅菌工藝研究

7.1 應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）及其選擇依據(jù)

，并附產(chǎn)品滅菌方法適宜性的驗(yàn)證報(bào)告，同時(shí)提供選用的滅菌方法可以使產(chǎn)品達(dá)到的無菌保證水平的滅菌確認(rèn)報(bào)告

，產(chǎn)品的無菌保證水平應(yīng)不低于10??

。

7.2 殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留

，如環(huán)氧乙烷滅菌，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息及采取的處理方法

，并提供研究資料

。

產(chǎn)品貨架有效期和包裝研究

8.1 貨架有效期

醫(yī)療器械貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期，貨架有效期的驗(yàn)證試驗(yàn)類型通?div id="jfovm50" class="index-wrap">？煞譃榧铀俜€(wěn)定性試驗(yàn)和實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)兩類

，產(chǎn)品貨架有效期的研究可參照《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》。

加速穩(wěn)定性試驗(yàn)的具體要求可參考YY/T 0681系列標(biāo)準(zhǔn)

，在進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)研究時(shí)應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機(jī)制應(yīng)與宣稱的運(yùn)輸儲(chǔ)存條件下真實(shí)發(fā)生的產(chǎn)品老化的機(jī)制相匹配

。對于在加速穩(wěn)定性試驗(yàn)研究中可能導(dǎo)致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速老化試驗(yàn)方法的，應(yīng)以實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)進(jìn)行測定和驗(yàn)證

。實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)中

，注冊申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際生產(chǎn)、運(yùn)輸和儲(chǔ)存情況確定適當(dāng)?shù)臏囟?div id="jfovm50" class="index-wrap">、濕度

、光照等條件，在設(shè)定的時(shí)間間隔內(nèi)對產(chǎn)品進(jìn)行檢測

。

8.2 包裝及包裝完整性

產(chǎn)品初包裝采用的材料應(yīng)能保證產(chǎn)品在滅菌

、貯存和運(yùn)輸過程中對產(chǎn)品性能和安全性不產(chǎn)生不利影響；應(yīng)提供初包裝材料的來源

、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及驗(yàn)證數(shù)據(jù)的資料

。

提交在宣稱的有效期內(nèi)以及運(yùn)輸儲(chǔ)存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)

。申請人應(yīng)提交產(chǎn)品有效期內(nèi)的包裝驗(yàn)證和運(yùn)輸驗(yàn)證資料

，產(chǎn)品包裝驗(yàn)證可依據(jù)有關(guān)國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)（如GB/T 19633系列標(biāo)準(zhǔn)等）進(jìn)行，提交產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證報(bào)告

。

其他資料

結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品的特點(diǎn)

，提交證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料

。

以上僅對部分內(nèi)容進(jìn)行轉(zhuǎn)載

，如需查看本次發(fā)布的所有指導(dǎo)原則，請添加文末小編微信或點(diǎn)擊“閱讀原文”

。

信息來源：國家藥監(jiān)局器審中心
排版整理：金飛鷹藥械

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