《體外診斷試劑穩(wěn)定性研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》征求意見(jiàn)中

近日，國(guó)家藥監(jiān)局器審中心發(fā)布《ALDH2基因多態(tài)性檢測(cè)試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿) 》《體外診斷試劑穩(wěn)定性研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》《全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2023年修訂版征求意見(jiàn)稿）》等9項(xiàng)體外診斷試劑及儀器注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

，現(xiàn)向社會(huì)公開(kāi)征求意見(jiàn)。

意見(jiàn)反饋時(shí)間：2023年12月15日前

我們將其中《體外診斷試劑穩(wěn)定性研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》第二部分“注冊(cè)審查要點(diǎn)”內(nèi)容摘錄如下：

檢測(cè)用材料及樣本要求

1. 待評(píng)價(jià)試劑要求

在保證產(chǎn)品原材料和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可靠的基礎(chǔ)上

，應(yīng)采用符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的條件下生產(chǎn)的體外診斷試劑進(jìn)行穩(wěn)定性評(píng)價(jià)

。申請(qǐng)人研發(fā)實(shí)驗(yàn)室配制試劑的穩(wěn)定性研究資料不作為注冊(cè)資料提交。

2. 檢測(cè)系統(tǒng)要求

體外診斷試劑的檢測(cè)系統(tǒng)是指由樣本處理用產(chǎn)品

、檢測(cè)試劑

、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品

、檢驗(yàn)設(shè)備等構(gòu)成的

，可完成樣本從處理到最終結(jié)果報(bào)告所有階段的組合。穩(wěn)定性研究中檢測(cè)系統(tǒng)應(yīng)與說(shuō)明書(shū)聲稱保持一致

。除待評(píng)價(jià)試劑外
，申請(qǐng)人應(yīng)明確檢測(cè)系統(tǒng)其他組成部分的基本信息，如產(chǎn)品/儀器名稱
、規(guī)格和型號(hào)
、批號(hào)、注冊(cè)人名稱

、注冊(cè)證號(hào)/貨號(hào)等

。這些配套材料應(yīng)盡可能限于單個(gè)批次

，以避免批間變化對(duì)穩(wěn)定性評(píng)估的潛在影響。如研究過(guò)程中檢測(cè)系統(tǒng)其他部分發(fā)生變化

，必要時(shí)

，應(yīng)評(píng)估其對(duì)穩(wěn)定性研究的影響。

研究中機(jī)型應(yīng)選擇說(shuō)明書(shū)聲稱適用機(jī)型之一

。機(jī)載穩(wěn)定性應(yīng)選擇所有機(jī)型進(jìn)行真實(shí)機(jī)載研究

，如不同機(jī)型間試劑倉(cāng)設(shè)計(jì)、進(jìn)樣模式

、溫濕度范圍等無(wú)差異

，也可選擇代表性機(jī)型研究。

3. 檢測(cè)樣本要求

模擬待測(cè)組分或基質(zhì)

、質(zhì)控品等不能完全代表真實(shí)樣本屬性

，穩(wěn)定性研究應(yīng)采用可穩(wěn)定保存的、與預(yù)期適用的樣本

，優(yōu)先選用真實(shí)臨床樣本

、真實(shí)樣本基質(zhì)或符合相關(guān)指導(dǎo)原則的企業(yè)參考品。對(duì)于難以長(zhǎng)期穩(wěn)定保存或難以獲得等的樣本

，可在不同時(shí)間點(diǎn)使用經(jīng)申請(qǐng)人定值的樣本

，也可考慮模擬等方式代替，并提交合理依據(jù)

。根據(jù)樣本適用性研究

，對(duì)具有可比性的樣本類型，可選擇一種樣本類型進(jìn)行穩(wěn)定性評(píng)價(jià)

；對(duì)于不具有可比性的樣本類型

，應(yīng)對(duì)每種樣本類型分別進(jìn)行穩(wěn)定性評(píng)價(jià)。

檢測(cè)用樣本應(yīng)包含不同濃度水平

，以確保聲稱測(cè)量區(qū)間內(nèi)檢測(cè)的穩(wěn)定性

，一般應(yīng)包括低濃度、中濃度

、高濃度、應(yīng)盡量包括醫(yī)學(xué)決定水平（如有）等

。

檢驗(yàn)批次

基于不同評(píng)價(jià)目的或研究類型

，檢驗(yàn)所需最少批次也不同，基本要求如下：

1. 實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究

，需要3批試劑

。

2. 使用穩(wěn)定性研究，需要1批試劑

。

3. 運(yùn)輸穩(wěn)定性研究

，需要1批試劑

。

4. 延長(zhǎng)有效期聲稱，除需使用3批試劑進(jìn)行實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究外

，還需使用1批試劑進(jìn)行使用穩(wěn)定性

。

如產(chǎn)品存在不同包裝形式，應(yīng)詳細(xì)提交包裝材料

、容器設(shè)計(jì)

、密閉系統(tǒng)、裝量等圖文對(duì)比

，如差異較大

，應(yīng)分別進(jìn)行穩(wěn)定性評(píng)價(jià)。

對(duì)于其他特殊情況

，申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特性

、生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系研究、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等資料

，在上述最少所需批次

、包裝形式的基礎(chǔ)上增加驗(yàn)證。

評(píng)價(jià)指標(biāo)

申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性

、產(chǎn)品設(shè)計(jì)輸入要求

、相似產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究經(jīng)驗(yàn)，選擇能反映在儲(chǔ)存期間產(chǎn)品質(zhì)量

、安全性或有效性潛在變化的指標(biāo)

。定量檢測(cè)試劑建議至少包括檢出限、重復(fù)性

、線性

，定性檢測(cè)試劑建議至少包括陰陽(yáng)性符合率、檢出限

、重復(fù)性

，校準(zhǔn)品質(zhì)控品建議進(jìn)行被測(cè)量漂移（被測(cè)量隨時(shí)間的變化）。應(yīng)明確評(píng)價(jià)指標(biāo)在每一時(shí)間點(diǎn)的重復(fù)次數(shù)

。

評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)盡量設(shè)置為客觀

、可量化指標(biāo)，如膠體金定性試劑

，可設(shè)置基于色度評(píng)分的顏色變化指標(biāo)

。

驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)

基于二、（三）評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇

，申請(qǐng)人應(yīng)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)之初確定每項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)的合理可接受標(biāo)準(zhǔn)

，如最大容許漂移限值、置信區(qū)間

、變異系數(shù)等

。結(jié)合產(chǎn)品預(yù)期適用人群

、受益/風(fēng)險(xiǎn)分析，申請(qǐng)人應(yīng)針對(duì)指標(biāo)設(shè)置的合理性提交依據(jù)

。

儲(chǔ)存條件

體外診斷試劑穩(wěn)定性受多種因素的影響

，如溫度、濕度

、光照等

。申請(qǐng)人應(yīng)明確申報(bào)產(chǎn)品儲(chǔ)存條件具體范圍，如冷藏2～8℃

，冷凍-20℃±5℃

、開(kāi)封后濕度60%～80%，機(jī)載溫度2～8℃等

，并在聲稱“最差條件下”進(jìn)行整個(gè)時(shí)間段穩(wěn)定性研究

。

溫度是穩(wěn)定性研究中的主要影響因素。對(duì)于儲(chǔ)存溫度范圍跨度較大的產(chǎn)品

，應(yīng)考慮至少在上限和下限進(jìn)行試驗(yàn)

。對(duì)于儲(chǔ)存溫度范圍較窄的產(chǎn)品，可在范圍內(nèi)單個(gè)溫度進(jìn)行試驗(yàn)

，如2～8℃可選擇5℃

。

對(duì)于開(kāi)封后可儲(chǔ)存、需要復(fù)溶

、反復(fù)凍融等的產(chǎn)品

，應(yīng)根據(jù)具體情況對(duì)使用過(guò)程中涉及的條件（如溫度、濕度）和使用頻率設(shè)計(jì)相應(yīng)的穩(wěn)定性試驗(yàn)

。

運(yùn)輸穩(wěn)定性應(yīng)充分考慮運(yùn)輸路線

、交通工具、運(yùn)輸距離/時(shí)間

、裝載模式

、極端低溫/高溫、儲(chǔ)存后運(yùn)輸?shù)冗\(yùn)輸中可能遇到的各種條件

；對(duì)于需要冷鏈運(yùn)輸?shù)漠a(chǎn)品

，應(yīng)盡可能對(duì)產(chǎn)品脫冷鏈的溫度、次數(shù)

、總時(shí)間等制定相應(yīng)要求

。結(jié)合對(duì)實(shí)際運(yùn)輸條件和產(chǎn)品包裝的認(rèn)知及調(diào)查，申請(qǐng)人可設(shè)置多種環(huán)境因素及其序列變化來(lái)模擬產(chǎn)品可能遇到的“最差情況”

，這些因素可能包括高溫、低溫

、凍融循環(huán)

、機(jī)械應(yīng)力（如跌落

、振動(dòng)、堆放）等

。

評(píng)價(jià)時(shí)間

實(shí)時(shí)穩(wěn)定性整個(gè)研究中至少設(shè)置四個(gè)時(shí)間點(diǎn)：開(kāi)始（T₀）

、中間（T_i_…）、聲稱時(shí)間點(diǎn)（T_N）

、超出聲稱時(shí)間點(diǎn)(T_N+1)

。開(kāi)始時(shí)間點(diǎn)（T₀）應(yīng)盡可能接近生產(chǎn)時(shí)間，超出聲稱時(shí)間點(diǎn)(T_N+1)建議聲稱時(shí)間之后為聲稱時(shí)間之后10%至20%的時(shí)間范圍或其他合理范圍

，為不確定性預(yù)留空間

。在此基礎(chǔ)上，建議申請(qǐng)人合理增加若干中間時(shí)間點(diǎn)

，以便識(shí)別早期漂移

。

使用穩(wěn)定性應(yīng)根據(jù)實(shí)際使用情況、結(jié)合產(chǎn)品有效期

，對(duì)開(kāi)瓶

、凍融等設(shè)置合理時(shí)間間隔。對(duì)于開(kāi)瓶穩(wěn)定性較短的產(chǎn)品

，建議取近效期末產(chǎn)品進(jìn)行開(kāi)瓶穩(wěn)定性研究

。

運(yùn)輸穩(wěn)定性應(yīng)將真實(shí)運(yùn)輸或模擬運(yùn)輸后保存至有效期末，運(yùn)輸開(kāi)始時(shí)間盡量接近生產(chǎn)時(shí)間

，以確定產(chǎn)品穩(wěn)定性聲明是否受到運(yùn)輸條件的影響

。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)

大多數(shù)體外診斷試劑適用于經(jīng)典的穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)，即研究開(kāi)始時(shí)將產(chǎn)品置于儲(chǔ)存條件下
，并在規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)取出進(jìn)行試驗(yàn)
，不同時(shí)間點(diǎn)結(jié)果與T₀進(jìn)行比較。經(jīng)典穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)易帶入測(cè)量程序的長(zhǎng)期變異

，如樣本的不穩(wěn)定性

、配套試劑批次變更、操作人員變動(dòng)

、儀器的維護(hù)或變更等

，因此研究中應(yīng)注意盡量減少這類變異。

根據(jù)產(chǎn)品保存情況及凍融耐受度等條件

，申請(qǐng)人也可在提交充分依據(jù)的基礎(chǔ)上選擇其他設(shè)計(jì)類型

，如同步穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)或參比錨定實(shí)時(shí)研究設(shè)計(jì)等。

試驗(yàn)方案

穩(wěn)定性結(jié)論應(yīng)在預(yù)先設(shè)計(jì)的方案所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上獲得
。研究開(kāi)始前

，申請(qǐng)人應(yīng)針對(duì)待測(cè)產(chǎn)品中所有組分（試劑、校準(zhǔn)品

、質(zhì)控品）制定詳細(xì)試驗(yàn)方案

。包括但不限于：研究?jī)?nèi)容

，實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、凍融穩(wěn)定性

、機(jī)載穩(wěn)定性等

；產(chǎn)品名稱、包裝規(guī)格

、批次

；配套產(chǎn)品/儀器背景信息，如注冊(cè)證號(hào)/貨號(hào)

、批號(hào)

、儀器型號(hào)、注冊(cè)人名稱等

；待測(cè)樣品信息

，如樣本類型、來(lái)源

、儲(chǔ)存條件等

；試驗(yàn)設(shè)計(jì)；儲(chǔ)存條件

，包括運(yùn)輸條件

、使用條件等；評(píng)價(jià)指標(biāo)及驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)

；檢驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)及間隔

；數(shù)據(jù)分析方法；及其他與穩(wěn)定性研究相關(guān)內(nèi)容

。

研究報(bào)告

穩(wěn)定性研究應(yīng)在建立合理的評(píng)價(jià)指標(biāo)和可接受的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上

、根據(jù)實(shí)時(shí)研究數(shù)據(jù)，對(duì)不同評(píng)價(jià)指標(biāo)分別進(jìn)行分析

，并對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)

。

1.穩(wěn)定性研究報(bào)告應(yīng)包括：遵循的研究方案；產(chǎn)品 /配套產(chǎn)品/待測(cè)樣本信息

；原始研究數(shù)據(jù)

，包括產(chǎn)品批次、樣本編號(hào)

、具體溫度/濕度

、實(shí)測(cè)數(shù)值等；數(shù)據(jù)分析和總結(jié)

；結(jié)論等

。

2.數(shù)據(jù)分析和總結(jié)

每個(gè)檢測(cè)樣本和每個(gè)批次產(chǎn)品在不同時(shí)間點(diǎn)采集的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)行趨勢(shì)分析。根據(jù)驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的不同，評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)選擇相應(yīng)的分析方法：對(duì)于半定量數(shù)據(jù)結(jié)果或不發(fā)生顯著變化的指標(biāo)

，如顯色范圍不超過(guò)1個(gè)色度

、pH7.5±0.1等，可直接根據(jù)原始數(shù)據(jù)明確是否符合驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)

，而無(wú)需進(jìn)行正式統(tǒng)計(jì)分析；對(duì)于試驗(yàn)結(jié)果隨時(shí)間發(fā)生變化或需進(jìn)行數(shù)據(jù)處理的指標(biāo)

，如被測(cè)量漂移

、精密度等，應(yīng)進(jìn)行離群值檢驗(yàn)

、線性回歸分析

、CV分析等。

3.結(jié)論

申請(qǐng)人應(yīng)明確產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件

、開(kāi)瓶條件

、凍融次數(shù)等，通過(guò)穩(wěn)定性研究結(jié)果的分析和綜合評(píng)估

，明確產(chǎn)品穩(wěn)定性結(jié)論