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！體外診斷相關(guān)共性問題答疑匯總

行業(yè)干貨 IVD

為更好地幫助大家了解體外診斷試劑注冊(cè)過程中的“難點(diǎn)”

，我們匯總了近期（2022年7-9月）器審中心有關(guān)體外診斷試劑的共性問題

，具體如下：

Q：體外診斷試劑穩(wěn)定性研究?jī)?chǔ)存條件有什么要求？

A：體外診斷試劑穩(wěn)定性是在制造商規(guī)定界限內(nèi)保持其性能特性的能力。在進(jìn)行試劑穩(wěn)定性研究時(shí)

，應(yīng)充分考慮可能影響試劑性能或效果的變量

，考慮環(huán)境因素的變化，包括最不利情形（the worst case）

。研究過程中試劑應(yīng)儲(chǔ)存在制造商規(guī)定的條件下

，該條件根據(jù)測(cè)試用設(shè)備的能力或產(chǎn)品的預(yù)期儲(chǔ)存條件來設(shè)定，應(yīng)能充分驗(yàn)證最不利條件下的產(chǎn)品穩(wěn)定性

。研究結(jié)果應(yīng)能證明申報(bào)產(chǎn)品在聲稱的儲(chǔ)存條件和時(shí)間內(nèi)能夠滿足穩(wěn)定性要求

。建議申請(qǐng)人在研究資料和穩(wěn)定性聲稱中明確儲(chǔ)存條件的具體范圍，如“2~8℃條件下保存”

，不建議采用“冷藏”

、“冷凍”

、“室溫”等不確定字樣描述儲(chǔ)存溫度

。

Q：體外診斷試劑產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標(biāo)中是否必須納入“穩(wěn)定性”指標(biāo)？

A：依據(jù)《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（國(guó)家藥監(jiān)局2022年第8號(hào)通告）“四

、性能指標(biāo)要求”中的舉例

，“醫(yī)療器械貨架有效期”屬于“不建議在技術(shù)要求性能指標(biāo)中規(guī)定的研究性及評(píng)價(jià)性內(nèi)容”。此建議也適用于體外診斷試劑的產(chǎn)品技術(shù)要求

，“穩(wěn)定性”可不納入體外診斷試劑產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標(biāo)中

。

Q：體外診斷試劑臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)的遞交應(yīng)注意哪些問題？

A：按照申報(bào)資料要求

，自2022年1月1日起

，所有通過臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)的體外診斷試劑均應(yīng)提交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。申請(qǐng)人應(yīng)嚴(yán)格按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》的要求正確遞交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)

。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)應(yīng)包括原始數(shù)據(jù)庫(kù)

、分析數(shù)據(jù)庫(kù)、說明性文件

、程序代碼（如有）

。

原始數(shù)據(jù)庫(kù)指臨床試驗(yàn)按照方案的要求入組的所有病例及樣本信息，分析數(shù)據(jù)庫(kù)指便于統(tǒng)計(jì)分析使用原始數(shù)據(jù)集形成的數(shù)據(jù)庫(kù)

，應(yīng)包括用于統(tǒng)計(jì)分析的相應(yīng)的病例及樣本信息

。說明性文件至少應(yīng)包括數(shù)據(jù)說明文件以及統(tǒng)計(jì)分析說明文件。如數(shù)據(jù)庫(kù)的管理或統(tǒng)計(jì)分析中使用程序代碼的

，應(yīng)提供程序代碼

。

Q：體外診斷試劑臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中受試者入組排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)如何制定？

A：體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途中的適用人群和適應(yīng)證設(shè)定合理的受試者入組和排除標(biāo)準(zhǔn)

。應(yīng)當(dāng)注意：臨床試驗(yàn)受試者應(yīng)來自產(chǎn)品預(yù)期用途所聲稱的適用人群（目標(biāo)人群）和適應(yīng)證

，如具有某種癥狀、體征、生理

、病理狀態(tài)或某種流行病學(xué)背景等情況的人

。非目標(biāo)人群入組可能引入受試者選擇偏倚，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)結(jié)果不能反映產(chǎn)品的真實(shí)情況

。

例如

，用于某種疾病輔助診斷的體外診斷試劑，臨床試驗(yàn)中不應(yīng)隨意入組大量無(wú)癥狀健康受試者

，不當(dāng)?shù)娜虢M標(biāo)準(zhǔn)可能導(dǎo)致產(chǎn)品臨床靈敏度與特異性評(píng)價(jià)偏離產(chǎn)品的真實(shí)性能

。

Q：體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中是否可以進(jìn)行陽(yáng)性判斷值/參考區(qū)間的調(diào)整？

A：體外診斷試劑的陽(yáng)性判斷值/參考區(qū)間應(yīng)在臨床試驗(yàn)前完成建立和驗(yàn)證工作

，在臨床試驗(yàn)中應(yīng)根據(jù)已經(jīng)經(jīng)過充分驗(yàn)證的陽(yáng)性判斷值/參考區(qū)間進(jìn)行檢測(cè)結(jié)果的判讀

。如果臨床試驗(yàn)中依據(jù)臨床參考標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為試驗(yàn)體外診斷試劑的陽(yáng)性判斷值/參考區(qū)間的設(shè)定不合理且需要調(diào)整，調(diào)整后數(shù)據(jù)無(wú)法作為確認(rèn)產(chǎn)品臨床性能的臨床研究數(shù)據(jù)，可作為陽(yáng)性判斷值/參考區(qū)間研究數(shù)據(jù)

，調(diào)整后應(yīng)重新入組臨床病例進(jìn)行臨床試驗(yàn)

。

Q：體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中對(duì)產(chǎn)品說明書的關(guān)注點(diǎn)有哪些？

A：體外診斷試劑臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和執(zhí)行過程中

，應(yīng)特別關(guān)注臨床試驗(yàn)過程中的操作細(xì)節(jié)與相關(guān)產(chǎn)品說明書的一致性，無(wú)論是試驗(yàn)體外診斷試劑還是對(duì)比試劑

、復(fù)核試劑

，臨床試驗(yàn)中應(yīng)特別關(guān)注的說明書內(nèi)容包括預(yù)期用途、適用樣本類型

、樣本抗凝劑

、樣本保存及處理要求、樣本處理用配套試劑（如核酸提取試劑）及其他配套試劑

、適用機(jī)型

、試驗(yàn)方法、結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)

、局限性等

。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)過程中應(yīng)根據(jù)相關(guān)說明書規(guī)定，制定詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

，確保臨床試驗(yàn)執(zhí)行過程中嚴(yán)格按照說明書要求操作

，臨床試驗(yàn)檢測(cè)過程及結(jié)果應(yīng)能支持?jǐn)M申報(bào)產(chǎn)品說明書的聲稱內(nèi)容。

Q：體外診斷試劑包裝規(guī)格的變更申請(qǐng)

，需要提交什么資料

？

A：體外診斷試劑包裝規(guī)格發(fā)生變化，應(yīng)詳細(xì)描述變更前后包裝規(guī)格的差異

，根據(jù)具體差異

，識(shí)別所有相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)

，并針對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分析和驗(yàn)證。例如：變更前后包裝規(guī)格的反應(yīng)形式（如毒品類檢測(cè)產(chǎn)品）

、反應(yīng)膜條大?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">。ㄈ鏟CR擴(kuò)增雜交法產(chǎn)品）存在差異，應(yīng)提交變更后包裝規(guī)格的分析性能評(píng)估資料

；變更前后包裝規(guī)格的裝量或容器發(fā)生顯著變化

，導(dǎo)致其蒸發(fā)、損耗等風(fēng)險(xiǎn)增加

，應(yīng)考慮產(chǎn)品的貨架有效期

、使用穩(wěn)定性及校準(zhǔn)頻率等是否發(fā)生變化。

Q：定性檢測(cè)試劑干擾試驗(yàn)結(jié)果是否可僅采用陰陽(yáng)性表示

？

A：干擾試驗(yàn)一般采用配對(duì)比對(duì)的方式

，比較含有高濃度干擾物質(zhì)的樣本與不含或含正常濃度干擾物質(zhì)樣本（對(duì)照）檢測(cè)結(jié)果的差異。對(duì)于結(jié)果無(wú)量值數(shù)據(jù)的定性檢測(cè)試劑

，干擾試驗(yàn)結(jié)果可僅采用陰陽(yáng)性表示

，但是應(yīng)注意研究用樣本需包含弱陽(yáng)性水平；對(duì)基于量值數(shù)據(jù)（如OD值

、Ct值或計(jì)數(shù)結(jié)果等）進(jìn)行閾值判斷的定性檢測(cè)試劑

，建議對(duì)量值數(shù)據(jù)進(jìn)行差異分析，而不是僅采用陰陽(yáng)性表示干擾試驗(yàn)的結(jié)果

。

Q：企業(yè)需否對(duì)新冠病毒核酸檢測(cè)試劑進(jìn)行變異株影響評(píng)價(jià)？

A：為滿足疫情防控的需要

，對(duì)于所有新冠病毒核酸檢測(cè)試劑

，無(wú)論是上市前還是上市后，企業(yè)均應(yīng)持續(xù)關(guān)注病毒變異情況

，并主動(dòng)進(jìn)行新冠病毒變異株檢出能力的評(píng)價(jià)

。如果產(chǎn)品處于上市前階段，將評(píng)價(jià)結(jié)果隨注冊(cè)資料一并提交

。如果產(chǎn)品已經(jīng)上市

，企業(yè)需要配合新冠病毒變異株檢出能力評(píng)價(jià)工作組，定期提交評(píng)價(jià)資料

。

Q：什么是體外診斷試劑的檢測(cè)系統(tǒng)

？

A：體外診斷試劑的檢測(cè)系統(tǒng)是指由樣本處理用產(chǎn)品、檢測(cè)試劑

、校準(zhǔn)品

、質(zhì)控品、檢測(cè)設(shè)備等構(gòu)成的

，可完成樣本從處理到最終結(jié)果報(bào)告所有階段的組合

。整個(gè)檢測(cè)系統(tǒng)經(jīng)過充分的安全有效性評(píng)價(jià)并獲得批準(zhǔn)

。

體外診斷試劑在產(chǎn)品注冊(cè)過程中，可能未包含完成檢測(cè)的所有其他產(chǎn)品

，此時(shí)需要將配套的產(chǎn)品在說明書中予以明確

，確保檢測(cè)過程按照所有配套產(chǎn)品組成的檢測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行。例如

，對(duì)于不包括提取試劑的核酸檢測(cè)試劑

，在性能評(píng)估和臨床評(píng)價(jià)過程中，均需采用說明書聲稱的配套提取試劑

。

Q：腫瘤標(biāo)志物相關(guān)試劑的管理類別進(jìn)行了哪些調(diào)整

？

A：國(guó)家藥監(jiān)局于2020年10月發(fā)布了關(guān)于調(diào)整《6840體外診斷試劑分類子目錄（2013版）》部分內(nèi)容的公告（2020年第112號(hào)），對(duì)部分用于治療監(jiān)測(cè)的腫瘤標(biāo)志物相關(guān)試劑管理類別調(diào)整為第Ⅱ類

，《6840體外診斷試劑分類子目錄（2013版）》中用于輔助診斷用途的腫瘤標(biāo)志物相關(guān)試劑

，未進(jìn)行類別調(diào)整，繼續(xù)按照第Ⅲ類管理

。

Q：細(xì)胞毒性評(píng)價(jià)中定量評(píng)價(jià)和定性評(píng)價(jià)的選擇原則是什么

？

A：細(xì)胞毒性的定量評(píng)價(jià)可以客觀地對(duì)細(xì)胞數(shù)量、蛋白總量

、酶的釋放

、活體染料的釋放、活體染料的還原或其他可測(cè)定的參數(shù)進(jìn)行定量測(cè)定

，不易受到試驗(yàn)者主觀因素的影響

，具有相對(duì)高的靈敏性且有明確判定限，目前MTT定量法是國(guó)內(nèi)普遍應(yīng)用的方法

。相對(duì)而言

，細(xì)胞毒性的定性評(píng)價(jià)具有更多的評(píng)價(jià)者主觀性，更適合篩選用途

。

Q：PCR檢測(cè)設(shè)備的臨床項(xiàng)目分析性能研究中

，評(píng)價(jià)用的試劑是否必須為已上市試劑？

A：PCR檢測(cè)設(shè)備的臨床項(xiàng)目分析性能研究

，其目的是為了評(píng)價(jià)設(shè)備和試劑整個(gè)檢測(cè)系統(tǒng)在代表性臨床項(xiàng)目上的分析性能

，評(píng)價(jià)用的配套試劑應(yīng)為成熟可靠的試劑。一般應(yīng)當(dāng)采用已上市試劑進(jìn)行研究

。如確無(wú)已上市試劑

，可以采用未上市但已定型的試劑進(jìn)行研究。

信息來源：國(guó)家藥監(jiān)局器審中心

排版整理：金飛鷹藥械

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