醫(yī)療器械產(chǎn)品如何開展生物相容性評(píng)價(jià)
？

行業(yè)干貨生物學(xué)評(píng)價(jià)

醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理是保證醫(yī)療器械安全有效的一項(xiàng)重要質(zhì)量管理活動(dòng)

，貫穿于從設(shè)計(jì)開發(fā)到臨床應(yīng)用的醫(yī)療器械全生命周期。生物相容性風(fēng)險(xiǎn)作為醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理的一個(gè)重要方面
，也是貫穿其始終的
。

對(duì)于直接或間接接觸人體的醫(yī)療器械來說，良好的生物相容性是其臨床安全有效應(yīng)用的先決條件

，是對(duì)其整體進(jìn)行受益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)

。

產(chǎn)品研發(fā)早期的生物相容性評(píng)價(jià)

在醫(yī)療器械的早期研發(fā)階段，生物相容性評(píng)價(jià)主要針對(duì)原材料

、生產(chǎn)工藝參數(shù)
、加工助劑的篩選。對(duì)于醫(yī)療器械原材料的選擇

，主要考慮其是否滿足醫(yī)療器械的設(shè)計(jì)輸入

。而原材料種類一旦選定，接下來的問題就是需要確認(rèn)外購的原材料級(jí)別或者自制原材料質(zhì)量是否適合用于生產(chǎn)預(yù)期設(shè)計(jì)的醫(yī)療器械

。

目前對(duì)于醫(yī)用級(jí)材料或植入級(jí)材料尚無確切的定義。有的材料供應(yīng)商對(duì)自己的材料有著相應(yīng)級(jí)別的區(qū)分

，以用作不同用途

。雖然最終的安全性責(zé)任是由醫(yī)療器械制造商承擔(dān)的，但醫(yī)療器械制造商在選擇材料時(shí)仍需考慮供應(yīng)商給出的建議

。在篩選不同的材料或材料級(jí)別時(shí)

，可以運(yùn)用生物相容性評(píng)價(jià)的方式。

此階段的生物相容性需結(jié)合所能收集到的各種材料信息

，如供應(yīng)商提供的材料安全數(shù)據(jù)單（MSDS）

、主文檔（MAF）登記信息、材料在已上市器械中的應(yīng)用史等

，但這些信息對(duì)于材料的篩選可能并不充分

，還需通過化學(xué)表征對(duì)原材料的雜質(zhì)進(jìn)行分析，或者一些短期的

、體外的生物學(xué)試驗(yàn)來進(jìn)行驗(yàn)證

。對(duì)于不同種類的加工助劑，不僅需要考慮其功能性

，還要考慮其是否引入毒性物質(zhì)

，以及是否容易在后續(xù)工序中去除。而對(duì)于加工助劑殘留量可接受性的確認(rèn)

，也會(huì)用到生物相容性評(píng)價(jià)方法

，一般是采用對(duì)殘留助劑的化學(xué)表征和毒理學(xué)評(píng)價(jià)相結(jié)合的方式

。

終產(chǎn)品的生物相容性評(píng)價(jià)

對(duì)于已設(shè)計(jì)定型并在完善的質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的醫(yī)療器械終產(chǎn)品，若其預(yù)期與人體直接或間接接觸

，則在其進(jìn)行人體臨床應(yīng)用或臨床試驗(yàn)之前

，需對(duì)其進(jìn)行充分、完整的生物相容性評(píng)價(jià)
。終產(chǎn)品的生物相容性評(píng)價(jià)需要首先了解產(chǎn)品相關(guān)的化學(xué)組成

，如原材料、加工助劑

、工藝中可能引入的污染物

、可能生成的材料降解產(chǎn)物等，甚至需要考慮原材料本身制造過程引入的雜質(zhì)（可以從原材料供應(yīng)商處獲取相關(guān)信息）

，在此基礎(chǔ)上還可對(duì)終產(chǎn)品進(jìn)行材料表征和可瀝濾物分析以進(jìn)一步驗(yàn)證其組成成分和雜質(zhì)水平

。建立在對(duì)產(chǎn)品化學(xué)組成和雜質(zhì)水平充分了解基礎(chǔ)上的生物相容性評(píng)價(jià)才更加可靠。

生物相容性評(píng)價(jià)路徑

生物相容性評(píng)價(jià)有兩種路徑：整體評(píng)價(jià)路徑和終點(diǎn)評(píng)價(jià)路徑

，具體如下圖所示：

1）整體評(píng)價(jià)路徑

此種評(píng)價(jià)路徑不需要選擇評(píng)價(jià)終點(diǎn)

，因?yàn)槭菍?duì)器械進(jìn)行整體生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，但前提是所評(píng)價(jià)的終產(chǎn)品存在可比器械

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？杀绕餍禐橐言诰硟?nèi)上市的器械或生物相容性評(píng)價(jià)證據(jù)鏈完整的器械，一般為本企業(yè)器械才具有可比性

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？杀绕餍等绻c待評(píng)價(jià)器械在任何可能與生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的方面（如材料配方和來源、生產(chǎn)工藝和滅菌工藝

、物理狀態(tài)

、表面結(jié)構(gòu)、初包裝材料

，以及與人體的接觸等）均相同

，則可直接得出產(chǎn)品生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)等同的結(jié)論。

若有任何細(xì)微差別

，可針對(duì)差別進(jìn)行相關(guān)的對(duì)比分析并補(bǔ)充評(píng)價(jià)

，以支持相關(guān)差異帶來的額外生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)可接受。例如

，其中某一種原材料的來源不同

，可根據(jù)其接觸途徑等，必要時(shí)開展適度的化學(xué)表征對(duì)其進(jìn)行對(duì)比分析

，證明是否產(chǎn)生額外的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)

。若可比器械為已在境內(nèi)上市的醫(yī)療器械，則生物相容性評(píng)價(jià)完成；若可比器械未在境內(nèi)上市

，則需針對(duì)各個(gè)評(píng)價(jià)終點(diǎn)確認(rèn)可比器械的生物相容性評(píng)價(jià)證據(jù)鏈?zhǔn)欠裢暾?div id="jfovm50" class="index-wrap">，不完整的補(bǔ)充進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)。

2）終點(diǎn)評(píng)價(jià)路徑

如果所評(píng)價(jià)的終產(chǎn)品不存在可比器械

，則需要步入終點(diǎn)評(píng)價(jià)路徑

，即針對(duì)各個(gè)評(píng)價(jià)終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。一般可參照GB18666.1（ISO10993-1）中的評(píng)價(jià)終點(diǎn)矩陣圖

，根據(jù)終產(chǎn)品與人體接觸的途徑和時(shí)間確定需要評(píng)價(jià)的終點(diǎn)

，如細(xì)胞毒性等。一些器械有對(duì)應(yīng)的國家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

，可參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行選擇

。終點(diǎn)確定后，不同的終點(diǎn)可以選擇不同的評(píng)價(jià)方式

。一般有下列三種評(píng)價(jià)方式可供選擇：

A.材料表征-毒理學(xué)評(píng)價(jià)

材料表征-毒理學(xué)評(píng)價(jià)即參照GB/T 16886.18（ISO10993-18）進(jìn)行材料化學(xué)表征

，參照GB/T 16886.17（ISO10993-17）進(jìn)行毒理學(xué)評(píng)價(jià)。此種方式一般適用于評(píng)價(jià)系統(tǒng)性的毒性終點(diǎn)

，如全身毒性

、遺傳毒性、生殖毒性

、致癌性

。當(dāng)生物學(xué)試驗(yàn)的不確定度很高時(shí)，可以考慮采用材料表征-毒理學(xué)評(píng)價(jià)的方式作為補(bǔ)充

，但這種方式一般不用于評(píng)價(jià)細(xì)胞毒性

、致敏、植入后局部反應(yīng)

、血液相容性等終點(diǎn)。毒理學(xué)閾值（TTC）評(píng)價(jià)方法也屬于此種方式

。

此種方式除了用于部分終點(diǎn)的評(píng)價(jià)

，還用于醫(yī)療器械中具有一定毒性的加工助劑殘留量的可接受性評(píng)價(jià)，如有機(jī)溶劑

、交聯(lián)劑殘留量

，也可用于評(píng)估當(dāng)器械的原材料或加工助劑的來源或技術(shù)條件、產(chǎn)品某種次要成分

、生產(chǎn)工藝或滅菌參數(shù)

、初包裝材料等發(fā)生改變時(shí)是否引入新的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，以及新的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)是否可以接受

。

B.標(biāo)準(zhǔn)化的生物學(xué)試驗(yàn)

標(biāo)準(zhǔn)化的生物學(xué)試驗(yàn)采用終產(chǎn)品或有代表性的樣品作為試驗(yàn)材料

。無法直接試驗(yàn)的，通常用其浸提液進(jìn)行試驗(yàn)。浸提的原則是盡可能與臨床建立聯(lián)系

，在標(biāo)準(zhǔn)的浸提條件中盡可能選擇更苛刻的條件

，以獲得更大的安全系數(shù)，如在材料不發(fā)生變化的情況下選擇提取能力更強(qiáng)的浸提介質(zhì)

、更高的浸提溫度

、更高的浸提比例、更長的浸提時(shí)間等

，但有時(shí)兩種浸提條件之間相比并不存在絕對(duì)的嚴(yán)苛性

。劑量選擇也是在可行性和盡可能大的安全系數(shù)之間的平衡。

對(duì)于多次使用的器械還需要考慮生物學(xué)反應(yīng)的積累效應(yīng)

。需要確認(rèn)生物學(xué)試驗(yàn)的樣品能夠代表最差狀態(tài)

，如貨架儲(chǔ)存時(shí)間的考慮。對(duì)于觀察局部反應(yīng)的試驗(yàn)如植入試驗(yàn)

、刺激試驗(yàn)等

，樣品制備時(shí)還需要考慮表面結(jié)構(gòu)的影響。為便于結(jié)果的分析

，生物學(xué)試驗(yàn)還需考慮是否設(shè)置對(duì)照

，如陰性對(duì)照、陽性對(duì)照等

。需注意的是

，對(duì)于藥械組合產(chǎn)品，生物學(xué)試驗(yàn)結(jié)果可能會(huì)受到干擾

，需要考慮是否將終產(chǎn)品和不含藥部分分別進(jìn)行評(píng)價(jià)

。當(dāng)然，試驗(yàn)的質(zhì)量控制也是非常重要的方面

。

C.動(dòng)物研究/臨床數(shù)據(jù)

一般所說的動(dòng)物研究指的是模擬臨床使用途徑的原位動(dòng)物試驗(yàn)

，主要用于醫(yī)療器械臨床前可行性、有效性

、安全性研究的目的

。雖然其并不能充分識(shí)別生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，但在一些特殊情形中也可以起到補(bǔ)充生物相容性評(píng)價(jià)的作用

。

例如

，當(dāng)血栓形成試驗(yàn)中出現(xiàn)血栓評(píng)級(jí)較高的情況，可結(jié)合動(dòng)物研究中的血栓形成數(shù)據(jù)對(duì)結(jié)果的可接受性進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)

。還有對(duì)于帶有藥物涂層的球囊擴(kuò)張導(dǎo)管評(píng)價(jià)藥物的亞慢性毒性時(shí)也可結(jié)合動(dòng)物研究中的數(shù)據(jù)進(jìn)行觀察

。但是，如果用動(dòng)物研究方式代替部分生物學(xué)試驗(yàn)來評(píng)價(jià)醫(yī)療器械的生物相容性

，則需考慮動(dòng)物研究是否符合GB/T 16886（ISO10993）系列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于相應(yīng)生物學(xué)試驗(yàn)的觀察指標(biāo)

、觀察時(shí)間點(diǎn)、動(dòng)物數(shù)量、樣品數(shù)量等具體要求

。

臨床數(shù)據(jù)雖然是最接近醫(yī)療器械真實(shí)應(yīng)用安全性

、有效性的數(shù)據(jù)，但由于其觀測(cè)方式的局限性以及其他干擾因素等條件所限

，對(duì)于生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別可能并不敏感

，因此臨床數(shù)據(jù)一般不能直接用于生物相容性評(píng)價(jià)，但可作為產(chǎn)品生物相容性評(píng)價(jià)的有益補(bǔ)充

，例如

，對(duì)于某些生物學(xué)試驗(yàn)結(jié)果的臨床可接受性評(píng)估具有重要參考意義。

以上三種評(píng)價(jià)方式可以互相補(bǔ)充

，對(duì)生物相容性評(píng)價(jià)提供完整證據(jù)鏈

。如果評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)為文獻(xiàn)或歷史數(shù)據(jù)，需要考慮適用性和數(shù)據(jù)質(zhì)量等問題

。

以上兩條評(píng)價(jià)路徑也可結(jié)合起來

，如部分終點(diǎn)采用可比器械數(shù)據(jù)，部分終點(diǎn)采用待評(píng)價(jià)器械數(shù)據(jù)

。

生物相容性評(píng)價(jià)結(jié)果的接受準(zhǔn)則

生物相容性評(píng)價(jià)的結(jié)果并不能單獨(dú)依據(jù)生物學(xué)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)討論是否可以接受

。醫(yī)療器械的生物相容性是否可接受是基于對(duì)終產(chǎn)品的受益和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜合分析進(jìn)而判斷的

，因此需結(jié)合醫(yī)療器械的各項(xiàng)非臨床和臨床研究數(shù)據(jù)以及其相關(guān)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用信息

。需要注意的是

，并不是所有的生物學(xué)反應(yīng)都是不良的，或是不期望的

，有些反應(yīng)是材料或其降解產(chǎn)物

，結(jié)合特定的物理作用（如生物力學(xué)作用）來激發(fā)宿主做出的適當(dāng)應(yīng)答。

持續(xù)進(jìn)行的生物相容性評(píng)價(jià)

由于醫(yī)療器械的生物相容性評(píng)價(jià)貫穿于產(chǎn)品全生命周期

，因此在產(chǎn)品上市后，仍然需持續(xù)關(guān)注其生物相容性

。例如產(chǎn)品在運(yùn)輸

、儲(chǔ)存過程中的變化是否引起其生物相容性的改變。例如對(duì)于持久植入的器械

，其遠(yuǎn)期的生物相容性信息如何在上市后評(píng)價(jià)中收集。例如原材料和加工助劑的來源和技術(shù)條件、產(chǎn)品配方

、生產(chǎn)工藝

、初包裝

、滅菌、適用范圍等的變化是否引入新的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)

，如果引入則需補(bǔ)充進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)

。

本文轉(zhuǎn)自：中國醫(yī)藥報(bào)

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干貨丨醫(yī)療器械同品種臨床評(píng)價(jià)要點(diǎn)解析

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