CMDE發(fā)布《水凝膠敷料注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》等12項(xiàng)指導(dǎo)原則

8月12日

，國家藥監(jiān)局器審中心發(fā)布《水凝膠敷料注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》《透析液過濾器注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》《一次性使用靜脈留置針注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》等12項(xiàng)醫(yī)療器械注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

，具體清單如下：

我們將其中《水凝膠敷料注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》第二部分“注冊(cè)審查要點(diǎn)”的“非臨床資料”內(nèi)容摘錄如下：

產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

按照GB/T 42062《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》標(biāo)準(zhǔn)的要求

，注冊(cè)申請(qǐng)人需對(duì)產(chǎn)品生命周期全過程實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理。注冊(cè)申請(qǐng)人在產(chǎn)品注冊(cè)上市前

，應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理過程進(jìn)行評(píng)審。應(yīng)提供產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析

、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

、風(fēng)險(xiǎn)控制、任何一個(gè)或多個(gè)剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評(píng)定

，以及與產(chǎn)品受益相比

，綜合評(píng)價(jià)水凝膠敷料風(fēng)險(xiǎn)可接受的文件，并說明對(duì)于每項(xiàng)已判定危害的下列各個(gè)過程的可追溯性

。

制定該文件時(shí)

，應(yīng)充分考慮水凝膠敷料產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成、臨床使用方式等因素

。常見風(fēng)險(xiǎn)因素包括但不限于：原材料的生物學(xué)和化學(xué)危害（如材料或材料來源變化

、原材料純度變化）、生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害（如不期望的加工助劑殘留

、生產(chǎn)環(huán)境潔凈度）

、產(chǎn)品使用風(fēng)險(xiǎn)因素（如未按照產(chǎn)品說明書使用、傷口部位留存時(shí)間過長）

、滅菌過程可能產(chǎn)生的危害（如滅菌方式對(duì)產(chǎn)品不適宜

、滅菌不完全）、產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害（如包裝破損

、標(biāo)識(shí)不清）等

。

產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求的制定需符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來確定產(chǎn)品安全有效

、質(zhì)量可控的性能指標(biāo)與檢驗(yàn)方法

。對(duì)宣稱的所有與產(chǎn)品安全有效性相關(guān)、可以客觀判斷的技術(shù)參數(shù)和功能

，以及特殊設(shè)計(jì)

、性能和結(jié)構(gòu)，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定

。產(chǎn)品技術(shù)要求中的性能指標(biāo)應(yīng)不低于相關(guān)的國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

。產(chǎn)品技術(shù)要求中的檢驗(yàn)方法均應(yīng)為已驗(yàn)證的方法。對(duì)于相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)

、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中不適用的推薦要求條款

，應(yīng)說明不適用的原因。

2.1 產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格及劃分說明

產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)明確產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格并闡明各型號(hào)規(guī)格之間的區(qū)別和劃分依據(jù)

，提供產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及示意圖

。

2.2 產(chǎn)品的基本信息

描述產(chǎn)品一般信息：明確產(chǎn)品各組成成分及其百分含量

，與人體直接或間接接觸的組件，應(yīng)寫明其原材料牌號(hào)或者符合的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

。描述產(chǎn)品滅菌方法

、有效期等信息。

2.3 性能要求及試驗(yàn)方法

常見的通用技術(shù)指標(biāo)包括以下項(xiàng)目：

2.3.1 物理性能和使用性能（如不適用請(qǐng)說明）

外觀

、裝量

、含水量、彌散/可溶性

、黏度

、折光率、液體親和力

、尺寸（包括厚度）

、水蒸氣透過率、阻菌性

、阻水性

、持粘性、剝離強(qiáng)度等

。

2.3.2 化學(xué)性能

重金屬含量

、酸堿度、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等

。

2.3.3 其他

無菌

、細(xì)菌內(nèi)毒素。

產(chǎn)品的檢驗(yàn)報(bào)告

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提供產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告

，其可以是醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人的自檢報(bào)告

，也可以是委托具有醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢驗(yàn)報(bào)告。

若申報(bào)的產(chǎn)品包括多個(gè)型號(hào)

，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提供典型性檢驗(yàn)樣品的選擇說明

，所檢驗(yàn)型號(hào)產(chǎn)品應(yīng)是本注冊(cè)單元內(nèi)能夠代表其他申報(bào)型號(hào)安全性和有效性的典型產(chǎn)品。如被檢型號(hào)產(chǎn)品無法覆蓋本注冊(cè)單元

，應(yīng)同時(shí)選擇其他型號(hào)產(chǎn)品進(jìn)行差異性檢驗(yàn)

。

研究資料

根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品適用范圍和技術(shù)特征，提供非臨床研究綜述

，逐項(xiàng)描述所開展的研究

，概述研究方法和研究結(jié)論。

應(yīng)當(dāng)從技術(shù)層面論述申報(bào)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)

、技術(shù)特征

、性能指標(biāo)及制定依據(jù)、生物相容性評(píng)價(jià)研究

、滅菌工藝研究等

，內(nèi)容至少應(yīng)包含但不限于以下方面：

4.1 設(shè)計(jì)特征

應(yīng)列明產(chǎn)品各組件的名稱

、材料、結(jié)構(gòu)和功能

，提交各部件功能與實(shí)現(xiàn)功能的工作原理

、途徑。明確全部原材料的名稱

、分子量及分布

、可能存在的單體、催化劑

、添加劑等。明確全部成分含量

、預(yù)期發(fā)揮的作用

。提供水凝膠分子結(jié)構(gòu)的示意圖。

如存在水凝膠聚合網(wǎng)絡(luò)形成過程

，明確化學(xué)反應(yīng)式

，明確主反應(yīng)和副反應(yīng)。提交全部原材料信息

，說明交聯(lián)劑

、溶劑、加工助劑等成分添加量

，去除工藝

、殘留量控制等信息。

4.2 產(chǎn)品性能研究

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提供產(chǎn)品性能研究資料

。包括有效性

、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法

、采用的理由及理論基礎(chǔ)

。

產(chǎn)品的使用性能應(yīng)進(jìn)行研究和驗(yàn)證，其結(jié)果應(yīng)能證明符合臨床使用要求

。常見性能研究指標(biāo)可參考技術(shù)要求中性能指標(biāo)要求

。

對(duì)以下性能研究中的關(guān)注點(diǎn)予以說明：

4.2.1 水凝膠敷料的含水量

水凝膠材料是親水的，在水中不溶解

、只溶脹的一類材料

，一般來說含水量較高。建議結(jié)合產(chǎn)品自身特性和臨床使用特點(diǎn)

，開展含水量研究

，建議考慮溫度、濕度

、外界壓力等因素的影響

。此外

，建議提供敷料的單位面積產(chǎn)品重量、厚度

、密度等技術(shù)指標(biāo)

。

必要時(shí)評(píng)估水凝膠敷料的溶脹速率，即含水量隨時(shí)間的變化

。除溶脹速率外

，宜確定溶脹平衡的程度，通常用平衡體積溶脹比或平衡重量溶脹比來表述

。

4.2.2 液體親和力

水凝膠敷料的液體親和力是指從模擬創(chuàng)面吸收液體或向模擬創(chuàng)面交付液體的能力

。液體親和性可以吸收或交付的百分率表示。

檢測(cè)方法可以參考標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0471.1 《接觸性創(chuàng)面敷料試驗(yàn)方法第1部分液體吸收性》

，也可結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品特點(diǎn)自行制定

。

4.2.3 敷料的彌散/可溶性

彌散/可溶性是無定形水凝膠創(chuàng)面敷料在吸收滲液時(shí)的物理特性。按照產(chǎn)品特性和預(yù)期適用的傷口類型

，選擇合適的試驗(yàn)液

，如由氯化鈉和氯化鈣組成的溶液，溶液的離子含量相當(dāng)于人體血清或創(chuàng)面滲出液

。如果樣品在試驗(yàn)溶液中溶解

，則表明可溶；如果有兩種不同的相存在或彌散不均

，然后又形成兩個(gè)不同的層面

，則表明可彌散；如果樣品保持其結(jié)構(gòu)

，則表明不可彌散

。

4.2.4 與其他敷料聯(lián)合使用

若申報(bào)產(chǎn)品需要與次級(jí)敷料聯(lián)合使用，應(yīng)明確次級(jí)敷料的要求（包括尺寸

、種類等）

，例如不應(yīng)與有吸收滲液能力的次級(jí)敷料聯(lián)合使用，避免吸收水凝膠向傷口提供的水分

。建議選擇典型次級(jí)敷料產(chǎn)品開展研究

，提供聯(lián)合使用研究資料。

4.2.5 臨床前動(dòng)物試驗(yàn)

對(duì)于適用范圍

、宣稱功效

、作用機(jī)理、材料工藝等與已上市產(chǎn)品存在較大差異的

，如產(chǎn)品宣稱促進(jìn)傷口愈合或其他特殊功能等

。在開展人體臨床評(píng)價(jià)前有必要進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)初步確認(rèn)其安全有效性的產(chǎn)品，應(yīng)提交動(dòng)物試驗(yàn)資料

。

參照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)

、實(shí)施質(zhì)量保證》設(shè)計(jì)并開展動(dòng)物試驗(yàn)

，提供規(guī)范的動(dòng)物試驗(yàn)研究資料。建議申請(qǐng)人建立與擬申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期用途相對(duì)應(yīng)的動(dòng)物模型

。

4.2.6 特殊設(shè)計(jì)

、功能和結(jié)構(gòu)

如果產(chǎn)品具有特殊設(shè)計(jì)、性能和結(jié)構(gòu)

，針對(duì)特殊之處提供對(duì)應(yīng)研究和驗(yàn)證資料

。若有不符合國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的情形，應(yīng)說明原因

，提交特殊設(shè)計(jì)的科學(xué)性和合理性驗(yàn)證資料

。

化學(xué)/材料表征

原材料特性是產(chǎn)品最終質(zhì)量控制的重要因素。應(yīng)說明原材料的選擇依據(jù)

，列明生產(chǎn)過程中所需全部材料（包括添加劑

、催化劑及相應(yīng)加工助劑）的化學(xué)名稱、商品名/材料代號(hào)

、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式

、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息

，建議以列表的形式提供

。

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提供產(chǎn)品全部原材料符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量控制資料，對(duì)于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料

，應(yīng)提供該材料適合用于人體的預(yù)期使用部位的相關(guān)研究資料

。

生物相容性評(píng)價(jià)研究

生物學(xué)評(píng)價(jià)資料應(yīng)當(dāng)包括：生物相容性評(píng)價(jià)的依據(jù)、項(xiàng)目和方法

；產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)

；實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證；對(duì)于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)

。

建議參考GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》

，結(jié)合產(chǎn)品的預(yù)期用途、與人體接觸方式

、接觸時(shí)間等

，提供生物學(xué)評(píng)價(jià)文件。對(duì)于水凝膠敷料產(chǎn)品

，應(yīng)考慮其潛在的與人體的累積接觸時(shí)間

。

生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定過程中需要評(píng)價(jià)的終點(diǎn)包括但不限于：物理化學(xué)信息、細(xì)胞毒性

、致敏反應(yīng)

、皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性

、急性全身毒性

、亞急性全身毒性

、亞慢性全身毒性、植入反應(yīng)

、遺傳毒性

、慢性全身毒性和致癌性。

滅菌工藝研究

7.1 應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）及其選擇依據(jù)

，并附產(chǎn)品滅菌方法適宜性的驗(yàn)證報(bào)告

，同時(shí)提供選用的滅菌方法可以使產(chǎn)品達(dá)到的無菌保證水平（SAL）的滅菌確認(rèn)報(bào)告，產(chǎn)品的無菌保證水平（SAL）應(yīng)不低于10-6

。如采用其它無菌保障水平

，應(yīng)進(jìn)行科學(xué)的驗(yàn)證。

7.2 殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留

，如環(huán)氧乙烷滅菌

，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料

。

產(chǎn)品貨架有效期和包裝研究

8.1 貨架有效期

醫(yī)療器械貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期

，貨架有效期的驗(yàn)證試驗(yàn)類型通常可分為加速穩(wěn)定性試驗(yàn)和實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)兩類

，產(chǎn)品貨架有效期的研究可參照《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》

。

加速穩(wěn)定性試驗(yàn)的具體要求可參考YY/T 0681系列標(biāo)準(zhǔn)，在進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)研究時(shí)應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機(jī)制應(yīng)與宣稱的運(yùn)輸儲(chǔ)存條件下真實(shí)發(fā)生的產(chǎn)品老化的機(jī)制相匹配

。對(duì)于在加速穩(wěn)定性試驗(yàn)研究中可能導(dǎo)致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速老化試驗(yàn)方法的

，應(yīng)以實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)進(jìn)行測(cè)定和驗(yàn)證。實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)中

，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際生產(chǎn)

、運(yùn)輸和儲(chǔ)存情況確定適當(dāng)?shù)臏囟取穸?div id="jfovm50" class="index-wrap">、光照等條件

，在設(shè)定的時(shí)間間隔內(nèi)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行檢測(cè)。

8.2 包裝及包裝完整性

產(chǎn)品初包裝采用的材料應(yīng)能保證產(chǎn)品在滅菌

、貯存和運(yùn)輸過程中對(duì)產(chǎn)品性能和安全性不產(chǎn)生不利影響

；應(yīng)提供初包裝材料的來源、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及驗(yàn)證數(shù)據(jù)的資料

。

提交在宣稱的有效期內(nèi)以及運(yùn)輸儲(chǔ)存條件下

，保持包裝完整性的依據(jù)。申請(qǐng)人應(yīng)提交產(chǎn)品有效期內(nèi)的包裝驗(yàn)證和運(yùn)輸驗(yàn)證資料