CMDE發(fā)布體外膜肺氧合系統(tǒng)臨床評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

4月22日，國(guó)家藥監(jiān)局器審中心發(fā)布《體外膜肺氧合系統(tǒng)臨床評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》（以下簡(jiǎn)稱《指導(dǎo)原則》）

，其中提到

，體外膜肺氧合醫(yī)療器械產(chǎn)品分為體外膜肺氧合設(shè)備和體外膜肺氧合器具

，可通過(guò)同品種臨床評(píng)價(jià)路徑開展臨床評(píng)價(jià)

，即基于與已上市產(chǎn)品的全面對(duì)比，以及科學(xué)設(shè)計(jì)的

、高質(zhì)量的

、可靠的臺(tái)架試驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)

，和/或一定樣本量的臨床試驗(yàn)開展臨床評(píng)價(jià)

。

我們將《指導(dǎo)原則》第三部分“同品種臨床評(píng)價(jià)的基本要求”轉(zhuǎn)載如下：

01

同品種產(chǎn)品的選擇

注冊(cè)申請(qǐng)人通過(guò)同品種比對(duì)方式開展體外膜氧合設(shè)備和器具的臨床評(píng)價(jià)時(shí)，可選用一個(gè)或多個(gè)同品種產(chǎn)品進(jìn)行比對(duì)

，宜優(yōu)先選擇與申報(bào)產(chǎn)品適用范圍相同、技術(shù)特征相同或盡可能相似的產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品

。

02

適用范圍及臨床使用相關(guān)信息的對(duì)比

ECMO設(shè)備適用范圍一般描述為：該產(chǎn)品在體外循環(huán)過(guò)程中提供動(dòng)力及安全監(jiān)測(cè)

，與兼容的一次性使用耗材聯(lián)合使用，實(shí)現(xiàn)肺或心肺功能輔助支持

。該產(chǎn)品適用于急性呼吸衰竭或急性心肺功能衰竭

、其他治療方法難以控制并有可預(yù)見的病情持續(xù)惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)的成人患者。

ECMO器具

，以膜式氧合器為例

，適用范圍一般描述為：該產(chǎn)品預(yù)期可用于6小時(shí)以上的體外循環(huán)方式進(jìn)行血液的氧合及二氧化碳的排出，以支持呼吸和/或循環(huán)功能

，最長(zhǎng)可提供XX天的體外循環(huán)支持

。該產(chǎn)品適用于急性呼吸衰竭或急性心肺功能衰竭、其他治療方法難以控制并有可預(yù)見的病情持續(xù)惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)的成人患者

。

CPB設(shè)備適用范圍一般可參考如下描述：該產(chǎn)品適用于在患者體外循環(huán)手術(shù)（時(shí)間不超過(guò)6小時(shí)）中提供動(dòng)力及安全監(jiān)測(cè)

，與兼容的一次性使用耗材聯(lián)合使用，實(shí)現(xiàn)肺或心肺功能輔助支持

。

CPB器具適用范圍一般可參考如下描述：適用于患者體外循環(huán)手術(shù)（時(shí)間不超過(guò)6小時(shí)）中血液的氧合和二氧化碳的排除

，并調(diào)節(jié)血液溫度。靜脈貯血器系統(tǒng)用于收集

、存儲(chǔ)和過(guò)濾血液

。

對(duì)比申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品在適用范圍以及臨床使用相關(guān)信息的相同性和差異性，建議重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容（包括但不限于）：適用的人群（如年齡

、體重）

、使用環(huán)境（如醫(yī)療機(jī)構(gòu)）、膜式氧合器最長(zhǎng)可支持時(shí)間等

。

03

技術(shù)特征的對(duì)比

01

基本原理

包括工作原理（如血流驅(qū)動(dòng)方式等）和作用機(jī)理

，膜式氧合器等器具包含涂層的還需闡明所帶涂層的作用原理。

027

結(jié)構(gòu)組成

對(duì)于設(shè)備

，可包括各功能模塊（如離心泵控制模塊

、驅(qū)動(dòng)模塊）

、附件裝置（如緊急驅(qū)動(dòng)裝置、手搖驅(qū)動(dòng)裝置）

、電源等

。

對(duì)于器具，可包括膜式氧合器

、泵頭

、血液管路套件、預(yù)充套裝（預(yù)充袋及管路）和氣體管路等

。

03

產(chǎn)品功能性能

此部分為便于注冊(cè)申請(qǐng)人理解

，分拆為設(shè)備與器具分別進(jìn)行表述，但相關(guān)參數(shù)的對(duì)比均指與兼容配用的設(shè)備與器具組成系統(tǒng)進(jìn)行測(cè)試獲得的數(shù)據(jù)

。

（1）體外膜肺氧合設(shè)備功能性能

按照產(chǎn)品具備的臨床功能

，將對(duì)比項(xiàng)目劃分為體外循環(huán)的動(dòng)力支持與控制，體循及患者狀態(tài)的監(jiān)測(cè)與報(bào)警

、運(yùn)行性能

、其他臨床功能。

體外循環(huán)的動(dòng)力支持與控制部分

，需對(duì)比所具備的一是應(yīng)用模式

，如VV-ECMO，VA-ECMO

；二是各應(yīng)用模式下的泵運(yùn)行模式

，如轉(zhuǎn)速控制模式、流量控制模式

，特殊運(yùn)行模式（緊急模式

、零流量模式等）；三是各應(yīng)用模式下的控制參數(shù)

，包括轉(zhuǎn)速

、流量、搏動(dòng)頻率（如適用）等

，說(shuō)明可設(shè)置范圍

、步進(jìn)、誤差

、默認(rèn)設(shè)定值等

。

運(yùn)行性能一般考慮泵壓差、泵溫升（離心泵適用）等

。

體循及患者狀態(tài)的監(jiān)測(cè)與報(bào)警部分

，需對(duì)比申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的監(jiān)測(cè)范圍、精度

，報(bào)警設(shè)置的范圍

、默認(rèn)值

、報(bào)警類型（如視覺(jué)報(bào)警、聽覺(jué)報(bào)警）等

。包括流量

、轉(zhuǎn)速、壓力

、溫度

、氣泡檢測(cè)等。

若申報(bào)產(chǎn)品還包括其他臨床功能也需進(jìn)行對(duì)比分析

，如泵緊急驅(qū)動(dòng)

、網(wǎng)電源供電中斷保護(hù)等。

（2）體外膜肺氧合器具相關(guān)性能參數(shù)

需考慮對(duì)比氧合纖維膜面積

、熱交換纖維膜面積

、血流量范圍、最大額定壓力

、最大水通路壓力、密合性

、接頭

、血液容積、氧氣傳輸效率和二氧化碳清除率

、熱交換系數(shù)

，涂層要求（包括涂層完整性、覆蓋率

、穩(wěn)定性）等

。帶有有源組件的膜式氧合器的ECMO套包，還需對(duì)比相應(yīng)有源組件的性能要求

。

04

軟件功能（如適用）

重點(diǎn)對(duì)比特殊的臨床功能（反饋調(diào)節(jié)算法

、患者狀態(tài)評(píng)估算法、零流量

、流量限制等）

。

05

與人體接觸部分的制造材料

重點(diǎn)對(duì)比申報(bào)產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械氧合纖維膜、涂層材料等

，若為已經(jīng)上市應(yīng)用的纖維膜和涂層

，可予以明確

。

04

差異部分的安全有效性證據(jù)

將申報(bào)產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械按照上述要求進(jìn)行對(duì)比后

，針對(duì)差異部分

，可通過(guò)臺(tái)架試驗(yàn)

、動(dòng)物試驗(yàn)和/或臨床試驗(yàn)證明申報(bào)產(chǎn)品的安全有效性

。

01

臺(tái)架測(cè)試

一般需考慮血泵壓力流量-轉(zhuǎn)速關(guān)系曲線（H-Q Curve）檢測(cè)

、氧合器不同流量跨膜壓差檢測(cè)

、預(yù)充容量檢測(cè)

、氣體傳輸速率、血細(xì)胞損傷

、泵頭分析（包括剪切應(yīng)力分布情況

、泵頭產(chǎn)熱分析等）、膜式氧合器中空纖維膜的理化性能等測(cè)試試驗(yàn)

，有特殊功能的或帶有涂層的產(chǎn)品亦需進(jìn)行相關(guān)測(cè)試驗(yàn)證（如零流量模式

，P1壓力限制、涂層特性等）

。

023

動(dòng)物試驗(yàn)

通常情況下

，ECMO/CPB設(shè)備或氧合器的差異部分安全有效性需考慮提供動(dòng)物試驗(yàn)證據(jù)。需要開展動(dòng)物試驗(yàn)的情形

，抗凝方案的設(shè)定與實(shí)施需符合臨床公認(rèn)原則

，若采用單組試驗(yàn)設(shè)計(jì)，需預(yù)先確定結(jié)果的接受標(biāo)準(zhǔn)及依據(jù)

。ECMO膜式氧合器等宣稱的最長(zhǎng)使用時(shí)間可在動(dòng)物試驗(yàn)中確認(rèn)

，不需基于臨床試驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證產(chǎn)品的最長(zhǎng)使用時(shí)間。

（1）動(dòng)物模型和數(shù)量

成人使用的CPB/ECMO系統(tǒng)動(dòng)物試驗(yàn)驗(yàn)證

，動(dòng)物模型宜選擇大型動(dòng)物

，如成年綿羊；用于兒童（低體重）人群的CPB系統(tǒng)動(dòng)物試驗(yàn)驗(yàn)證中需考慮采用合適的動(dòng)物模型及流量等參數(shù)設(shè)置

。

動(dòng)物試驗(yàn)可不建立病理模型,試驗(yàn)動(dòng)物抗凝方案的原則需與人類臨床實(shí)踐保持一致

。VV-ECMO和VA-ECMO不同應(yīng)用模式需分別進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)驗(yàn)證。當(dāng)申報(bào)產(chǎn)品包含膜式氧合器

，不同模式下建議提供5例動(dòng)物試驗(yàn)研究

。當(dāng)申報(bào)產(chǎn)品不包含膜式氧合器，如僅為體外膜肺氧合設(shè)備

，不同模式下動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)量原則上可為3~5例

。對(duì)于體外膜肺氧合設(shè)備預(yù)期可配用的已上市泵頭和/或膜式氧合器，動(dòng)物試驗(yàn)需具有可覆蓋性

。

（2）動(dòng)物試驗(yàn)觀察時(shí)間點(diǎn)

動(dòng)物試驗(yàn)最長(zhǎng)觀察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置需考慮膜式氧合器等最長(zhǎng)使用時(shí)間

，并考慮一定的安全范圍，例如

，對(duì)于ECMO氧合器產(chǎn)品

，動(dòng)物試驗(yàn)觀察時(shí)間可考慮為臨床使用時(shí)間上限的2倍。同時(shí)

，需明確基線

、中間時(shí)間點(diǎn)直至最長(zhǎng)觀察時(shí)間等各觀察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置依據(jù)。

（3）評(píng)價(jià)指標(biāo)

動(dòng)物試驗(yàn)中主要對(duì)如下方面確認(rèn)

，血栓形成和溶血

、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性

、感染、組織不良反應(yīng)

、器官功能障礙

、血小板減少/增多、血液稀釋

、血管損傷等情況

，原則上評(píng)價(jià)指標(biāo)設(shè)置需至少包括：

生化檢測(cè)方面：如血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原水平

、紅細(xì)胞壓積

、血紅蛋白水平、血紅細(xì)胞計(jì)數(shù)

、血漿游離血紅蛋白

、C-反應(yīng)蛋白等；

血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性：包括平均動(dòng)脈壓

、中心靜脈壓

、氧合器跨膜壓差；

氧合性能：氣體交換效果（O2輸送與CO2排出）

，動(dòng)靜脈氧分壓

，二氧化碳分壓；

尸檢檢查：包括血管內(nèi)血塊

、血栓

、氣體栓塞

、血管損傷

、出血情況等。觀察的血管建議考慮靶血管等

；觀察的組織器官一般包括腦部

、肝臟、腎臟

、脾臟

、腸道、心臟和肺部等

；還需觀察體外膜肺氧合器具（插管

、泵頭、膜式氧合器

、管路）是否存在血塊

、血栓等；

組織病理學(xué)檢查：一般包括肺臟

、 心臟

、 肝臟

、 腎臟和大腦等；

其他安全性指標(biāo)：包括不良事件

、機(jī)械故障

、泄露、涂層損失等

。

（4）接受標(biāo)準(zhǔn)

注冊(cè)申請(qǐng)人需充分論述試驗(yàn)結(jié)果的臨床可接受性

。生化檢測(cè)及血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性等指標(biāo)的接受標(biāo)準(zhǔn)，原則上可綜合考慮試驗(yàn)動(dòng)物基線數(shù)據(jù)和正常生理范圍等

。

原則上

，動(dòng)物試驗(yàn)不宜出現(xiàn)氣體栓塞（包括管路無(wú)氣泡、肺部無(wú)局部缺血等）

，嚴(yán)重血栓栓塞（如大于3mm3的血栓和/或可引起明顯癥狀或危及生命的栓塞）

，靶血管不宜出現(xiàn)閉塞，腦

、肝

、腎、脾

、心

、肺等觀察部位不宜出現(xiàn)血栓栓塞或出血，肉眼觀察下靶血管壁不宜存在損傷跡象

。若出現(xiàn)上述情況

，注冊(cè)申請(qǐng)人需充分論述可能的原因、與器械的相關(guān)性

，以及結(jié)果的臨床可接受性

。

03

臨床試驗(yàn)

（1）試驗(yàn)?zāi)康?/span>

通常情況下，ECMO設(shè)備或氧合器的差異部分安全有效性需在同品種臨床評(píng)價(jià)路徑下

，基于與已上市產(chǎn)品的全面對(duì)比

，在臺(tái)架試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)基礎(chǔ)上，考慮提供一定樣本量的臨床試驗(yàn)證據(jù)

。

（2）試驗(yàn)設(shè)計(jì)

臨床試驗(yàn)可考慮單組設(shè)計(jì)

，注冊(cè)申請(qǐng)人需預(yù)先設(shè)定臨床試驗(yàn)結(jié)果的接受標(biāo)準(zhǔn)。

（3）受試人群

受試人群需對(duì)預(yù)期使用人群具有代表性

。該產(chǎn)品適用于急性呼吸衰竭或急性心肺功能衰竭

、其他治療方法難以控制并有可預(yù)見的病情持續(xù)惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)的成人患者，為患者提供體外循環(huán)

，實(shí)現(xiàn)肺或心肺功能輔助支持

。可按照現(xiàn)行ECMO臨床診療規(guī)范確定受試者的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。

（4）評(píng)價(jià)指標(biāo)

① 氧合效果評(píng)價(jià)

，如動(dòng)脈血氧飽和度

，二氧化碳清除能力等；

② 血流動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)

，如泵前壓力

，泵后壓力，膜肺后壓力

，平均動(dòng)脈壓

，器械相關(guān)參數(shù)（血流量、泵轉(zhuǎn)速

、泵壓差）等

。

③ 溶血、凝血情況

，血紅蛋白

、血漿游離血紅蛋白、總膽紅素

、血小板

、白細(xì)胞、紅細(xì)胞壓積

，以及泵體

、氧合器或循環(huán)管路中血栓或血凝塊情況，抗凝強(qiáng)度（如肝素用量）

；

④ 炎癥及肝腎功能情況

，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白

、纖維蛋白原（g/L）

、肝功能、腎功能的血液檢查項(xiàng)目等

。

⑤ 治療后患者整體的轉(zhuǎn)歸情況

，如撤機(jī)生存率

、出院生存率/出院后30天全因死亡率

、平均住院時(shí)間/中位住院時(shí)間、重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間等

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？紤]到治療后患者整體轉(zhuǎn)歸情況影響因素多樣，如受患者所患疾病和基線數(shù)據(jù)的影響

，申請(qǐng)人可分析轉(zhuǎn)歸情況與產(chǎn)品的關(guān)系

。

⑥ 安全性指標(biāo)，包括腦梗死、復(fù)發(fā)性心肌梗死

、再次血運(yùn)重建

、腎臟替代治療、因心衰再入院（出院三十天內(nèi)的）

、需手術(shù)治療的肢體缺血

、感染等不良事件；設(shè)備使用期間的器械缺陷/故障情況（包括設(shè)備的損壞

，停轉(zhuǎn)

，膜肺滲漏、泵頭損壞

、異響）

。

⑦ 其他：如體外循環(huán)支持時(shí)間，設(shè)備使用期間每位受試者管路和/或氧合器平均更換數(shù)量等

。

（5）樣本量

若申報(bào)產(chǎn)品包含膜式氧合器

，建議臨床試驗(yàn)樣本量為30例（VA-ECMO模式為20例，VV-ECMO模式為10例）

。若產(chǎn)品為ECMO設(shè)備（預(yù)期與已上市膜式氧合器等器具配合使用）

，建議臨床試驗(yàn)的樣本量為24例（VA-ECMO模式為16例，VV-ECMO模式為8例）

。ECMO設(shè)備與膜式氧合器

、泵頭等器具的配用性，需在臨床試驗(yàn)予以覆蓋

。

信息來(lái)源：國(guó)家藥監(jiān)局器審中心

排版整理：金飛鷹藥械