醫(yī)療器械滅菌工藝檢查要點(diǎn)都有哪些？北京藥監(jiān)局明確了
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醫(yī)療器械滅菌檢查要點(diǎn) 北京

近日，北京市藥監(jiān)局發(fā)布《北京市醫(yī)療器械滅菌工藝檢查要點(diǎn)指南（2023版）》（以下簡(jiǎn)稱《指南》）

，主要用于對(duì)目前北京市生產(chǎn)企業(yè)普遍采用的EO滅菌

、鈷-60（⁶⁰Co）輻射滅菌和濕熱滅菌的監(jiān)督檢查。

我們將其中第二部分“EO滅菌的檢查”的內(nèi)容摘錄如下

，以供其他地區(qū)需要進(jìn)行EO滅菌的企業(yè)參考：

EO滅菌過(guò)程的檢查應(yīng)在了解生產(chǎn)企業(yè)是否掌握滅菌知識(shí)和要求的基礎(chǔ)上

，圍繞滅菌設(shè)備的管理、滅菌確認(rèn)及再確認(rèn)和日常滅菌活動(dòng)等情況開展

，重點(diǎn)檢查生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施滅菌過(guò)程控制及動(dòng)態(tài)監(jiān)視滅菌過(guò)程的情況

。

EO滅菌確認(rèn)的檢查

滅菌工藝的確認(rèn)是保證滅菌效果達(dá)到滅菌要求的重要步驟，也是生產(chǎn)企業(yè)日常對(duì)滅菌活動(dòng)進(jìn)行監(jiān)視控制的主要依據(jù)

。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在初次對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行滅菌前
，對(duì)滅菌過(guò)程進(jìn)行確認(rèn)，確認(rèn)產(chǎn)品特性
、滅菌器參數(shù)設(shè)置
、工藝參數(shù)等。生產(chǎn)企業(yè)的滅菌工藝控制部門應(yīng)熟練掌握滅菌確認(rèn)過(guò)程的關(guān)鍵點(diǎn)和重要環(huán)節(jié)

，確認(rèn)工作可與滅菌服務(wù)供應(yīng)商共同完成

，但生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)全程參與滅菌確認(rèn)工作。

滅菌確認(rèn)過(guò)程應(yīng)符合下圖要求：

1. 安裝確認(rèn)

安裝確認(rèn)應(yīng)證明滅菌設(shè)備及其輔助設(shè)施已按照其規(guī)范提供和安裝

，建立和規(guī)定用于輸送環(huán)氧乙烷的全部設(shè)備（包括其輔助設(shè)施）

。

安裝確認(rèn)應(yīng)規(guī)定設(shè)備的操作程序和設(shè)備待安裝地點(diǎn)（包括任何所需的服務(wù)），識(shí)別所有特定的預(yù)防措施和規(guī)定

；安裝說(shuō)明應(yīng)形成文件

，并應(yīng)包含與人員健康和安全相關(guān)的說(shuō)明；在安裝確認(rèn)中應(yīng)完成所安裝設(shè)備

、管道和其他附屬設(shè)備的圖紙

。安裝記錄應(yīng)包括設(shè)備供應(yīng)商資料（營(yíng)業(yè)執(zhí)照、生產(chǎn)許可證、醫(yī)療器械注冊(cè)證等）

；設(shè)備資料包括但不限于詳細(xì)的操作說(shuō)明

，故障狀況、故障顯示方式和處理措施

，維護(hù)和校準(zhǔn)說(shuō)明

，技術(shù)支持聯(lián)系方式。

2. 運(yùn)行確認(rèn)

在運(yùn)行確認(rèn)之前

，應(yīng)確定所有用于監(jiān)視
、控制、指示或記錄的儀器（包括測(cè)試儀器）處于校準(zhǔn)狀態(tài)
，應(yīng)證明已安裝的設(shè)備能夠在設(shè)定的公差范圍內(nèi)運(yùn)行規(guī)定的過(guò)程
。運(yùn)行確認(rèn)可在空載設(shè)備中進(jìn)行，或使用適當(dāng)?shù)臏y(cè)試材料

。

在空載設(shè)備中開展運(yùn)行確認(rèn)時(shí)

，應(yīng)對(duì)下列參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證：滅菌柜柜壁、空間溫度均勻性

、濕度均勻性

；預(yù)真空時(shí)達(dá)到真空的程度和速度；柜室的泄漏率（在負(fù)壓或正壓狀態(tài)時(shí)進(jìn)行）

；處理過(guò)程中加入蒸汽時(shí)壓力升高的程度應(yīng)能滿足滅菌要求

；加入EO時(shí)壓力升高的程度和達(dá)到的速度，與用于監(jiān)測(cè)滅菌劑濃度的因素的相互關(guān)系

；排除EO所需達(dá)到的真空程度和速度

；通入空氣（或其他氣體）時(shí)壓力升高的程度和達(dá)到壓力的速度；以上后兩個(gè)階段重復(fù)的次數(shù)以及連續(xù)重復(fù)中的各種變化

；有關(guān)輔助系統(tǒng)的性能

，如所提供的蒸汽的質(zhì)量、氣化器氣化滅菌劑的能力

、供給滅菌器經(jīng)過(guò)濾的氣和水的可靠性

、在有最大量被滅菌物品的情況下蒸汽發(fā)生器持續(xù)保質(zhì)供汽的能力等

。

運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)進(jìn)行多次循環(huán)

，以驗(yàn)證控制的重現(xiàn)性。

3. 性能確認(rèn)

微生物性能確認(rèn)應(yīng)通過(guò)對(duì)符合《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌生物指示物第1部分：通則》（GB 18281.1）的生物指示物滅活

，證明該滅菌過(guò)程適合產(chǎn)品滅菌
。確定滅菌過(guò)程殺滅率，應(yīng)使用生物指示物/生物負(fù)載法或過(guò)度殺滅法

。在微生物性能確認(rèn)過(guò)程中

，應(yīng)利用運(yùn)行確認(rèn)和物理性能確認(rèn)或取得結(jié)果確定需特別研究的某些關(guān)鍵特性。

生物指示物應(yīng)放置于產(chǎn)品中最難滅菌的部分。若產(chǎn)品的設(shè)計(jì)使生物指示物不能放置于最難滅菌的位置

，則產(chǎn)品應(yīng)接種已知數(shù)量的活性芽孢懸液

，或?qū)⑸镏甘疚锓胖糜诳梢源_定與最難滅菌位置關(guān)系的位置。

生物指示物或接種的產(chǎn)品應(yīng)平均分布在滅菌負(fù)載中

，但分布位置應(yīng)包括最難達(dá)到滅菌條件的位置

。微生物性能確認(rèn)應(yīng)證明滅菌負(fù)載中的微生物殺滅率（滅活性）。放置的位置應(yīng)包括選擇用于溫度監(jiān)控的位置

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？稍诟鳒囟缺O(jiān)視點(diǎn)附近放置兩個(gè)生物指示物對(duì)過(guò)程有效性進(jìn)行進(jìn)一步研究。通常進(jìn)行這類微生物性能確認(rèn)時(shí)

，應(yīng)采用以下生物指示物數(shù)量：產(chǎn)品負(fù)載體積為10m3以下

，生物指示物數(shù)量為3個(gè)/m3，至少為5個(gè)/m3

；可用柜室體積為10m3~100m3

，每增加1m3 增加1個(gè)生物指示物。對(duì)于常規(guī)控制

，生物指示物數(shù)量為微生物性能確認(rèn)時(shí)的一半

。

物理性能確認(rèn)應(yīng)包括：在規(guī)定的預(yù)處理時(shí)間（若采用）結(jié)束時(shí)，滅菌負(fù)載在規(guī)定的溫度和濕度范圍內(nèi)

；預(yù)處理（若采用）結(jié)束至滅菌周期開始之間規(guī)定的最大時(shí)間間隔是合適的

；氣態(tài)環(huán)氧乙烷已進(jìn)入滅菌柜；壓力上升和環(huán)氧乙烷的使用量或滅菌柜內(nèi)環(huán)氧乙烷濃度在規(guī)定范圍內(nèi)

；在滅菌周期中

，滅菌柜的溫度、濕度和適用的其他過(guò)程參數(shù)在滅菌過(guò)程規(guī)范的規(guī)定范圍內(nèi)

；在暴露期間

，負(fù)載溫度在規(guī)定的范圍內(nèi)；在解析期間

，負(fù)載溫度在規(guī)定的范圍內(nèi)

；解析后EO和其反應(yīng)產(chǎn)物的殘留水平應(yīng)低于規(guī)定的限度。

4. 上述滅菌確認(rèn)完成后

，還應(yīng)對(duì)滅菌過(guò)程對(duì)產(chǎn)品其它性能（如化學(xué)性能

、物理性能、生物相容性等）的影響進(jìn)行確認(rèn)

，以確定該滅菌過(guò)程適宜于其產(chǎn)品

。

5. 如需要重復(fù)滅菌的，還應(yīng)對(duì)重復(fù)滅菌情況進(jìn)行確認(rèn)

，包括滅活確認(rèn)

、其它性能確認(rèn)（如化學(xué)性能

、物理性能、生物相容性等）

。

6. 確認(rèn)報(bào)告

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)編制確認(rèn)報(bào)告

，報(bào)告應(yīng)由指定的負(fù)責(zé)人進(jìn)行審核與批準(zhǔn)，確認(rèn)報(bào)告應(yīng)描述或引用具體的已確認(rèn)的產(chǎn)品

、規(guī)定的裝載模式和形成文件的環(huán)氧乙烷滅菌過(guò)程規(guī)范

，同時(shí)應(yīng)包括以下數(shù)值和公差：預(yù)處理（若采用）、處理（若采用）

、環(huán)氧乙烷注入與暴露

、解析（若采用）。還應(yīng)包括：進(jìn)行性能確認(rèn)時(shí)所有儀表

、記錄儀等經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)的證明

；復(fù)審和重新確認(rèn)的規(guī)定；確認(rèn)方案

；所用程序的文件資料

；所有人員的培訓(xùn)手冊(cè)和記錄；文件化操作規(guī)程

，包括過(guò)程控制范圍

；維護(hù)與校準(zhǔn)程序；確認(rèn)結(jié)論

。

生產(chǎn)企業(yè)制定的滅菌工藝應(yīng)包括溫度

、濕度、壓力

、EO濃度和滅菌時(shí)間等滅菌工藝的主要技術(shù)性能指標(biāo)

。以下給出的部分技術(shù)性能指標(biāo)參考值僅供檢查員參考，每個(gè)產(chǎn)品的具體滅菌工藝參數(shù)應(yīng)以生產(chǎn)企業(yè)的滅菌確認(rèn)結(jié)果為準(zhǔn)

。

1）滅菌溫度：滅菌溫度的常規(guī)極限通常在37℃～63℃

，一般常用的合適溫度為50℃±5℃，當(dāng)溫度高到足以使藥物發(fā)揮最大作用時(shí)

，再升高溫度

，殺菌作用不再加強(qiáng)。滅菌溫度與產(chǎn)品的材料

、物理化學(xué)性能

，產(chǎn)品在滅菌柜中的擺放，產(chǎn)品包裝材料

、大小

、厚度、裝載數(shù)量有關(guān)

。

2）濕度：滅菌產(chǎn)品的含水量、微生物本身的干燥程度和滅菌環(huán)境的相對(duì)濕度，對(duì)EO的滅菌作用均有顯著的影響

。應(yīng)保證滅菌室加濕效果具有在相對(duì)濕度≤40%時(shí)加濕到75%以上的能力

；在抽真空后、加藥前

，此時(shí)滅菌器內(nèi)的濕度應(yīng)控制30%RH～80%RH范圍內(nèi)

。

3）壓力：預(yù)真空的大小決定殘留空氣的多少，而殘留空氣可直接影響EO氣體

、熱量

、濕氣到達(dá)被滅菌物品的內(nèi)部，所以滅菌過(guò)程尤其是加濕前真空度對(duì)滅菌效果影響較大

。預(yù)真空度應(yīng)考慮以下因素的影響：對(duì)被滅菌物品及其包裝的影響

；負(fù)壓滅菌與正壓滅菌；對(duì)濕度的影響

；設(shè)定真空度與達(dá)到該真空度所需時(shí)間

；真空持續(xù)時(shí)間（保壓）。

4）EO濃度：300～1000mg/L是目前常用的EO濃度條件

。生產(chǎn)企業(yè)選擇EO濃度應(yīng)考慮以下因素的影響：產(chǎn)品的裝載量

、加入時(shí)所需時(shí)間及EO殘留量。

5）滅菌時(shí)間：采用半周期法進(jìn)行微生物性能驗(yàn)證的

，滅菌工藝規(guī)定的作用時(shí)間至少為半周期2倍

。

EO滅菌活動(dòng)的檢查

EO滅菌活動(dòng)通常包括：滅菌前準(zhǔn)備、滅菌實(shí)施

。生產(chǎn)企業(yè)的滅菌活動(dòng)的過(guò)程一般通過(guò)滅菌器打印的過(guò)程參數(shù)記錄反映

，也可通過(guò)計(jì)算機(jī)編譯后的過(guò)程圖表等電子文檔方式反映。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)結(jié)合《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌環(huán)氧乙烷第1部分：醫(yī)療器械滅菌過(guò)程的開發(fā)

、確認(rèn)和常規(guī)控制的要求》（GB 18279.1）

，確定EO滅菌活動(dòng)的常規(guī)監(jiān)視與控制、產(chǎn)品滅菌放行要求

。滅菌過(guò)程記錄應(yīng)結(jié)合相關(guān)要求

，至少包含滅菌產(chǎn)品名稱、滅菌產(chǎn)品批號(hào)

、滅菌器的編號(hào)

、操作人員、滅菌全過(guò)程工藝參數(shù)（如滅菌開始時(shí)間

、投藥量

、滅菌結(jié)束時(shí)間、壓力

、濕度

、溫度）等基本信息

。

對(duì)于滅菌過(guò)程的控制，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立詳細(xì)的滅菌控制要求

，包括：滅菌工藝規(guī)程

、滅菌產(chǎn)品解析要求和滅菌設(shè)備使用維護(hù)規(guī)程。滅菌器是滅菌工藝中使用的主要設(shè)備

，生產(chǎn)企業(yè)對(duì)滅菌器設(shè)備的控制文件至少應(yīng)包含設(shè)備調(diào)試

、設(shè)備保養(yǎng)、設(shè)備維修

、設(shè)備報(bào)廢處理等方面的內(nèi)容

，設(shè)備運(yùn)行記錄的留存期限應(yīng)滿足滅菌產(chǎn)品追溯的要求。

產(chǎn)品解析的檢查

對(duì)于EO滅菌的產(chǎn)品

，除以上提到的檢查內(nèi)容外

，還應(yīng)注意生產(chǎn)企業(yè)對(duì)EO殘留量的控制能力。檢查員可通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)檢查產(chǎn)品解析庫(kù)

、成品庫(kù)和查閱EO殘留量檢驗(yàn)記錄的方式對(duì)生產(chǎn)企業(yè)的控制水平進(jìn)行檢查

。通常情況下，寬敞的場(chǎng)地（保證相鄰獨(dú)立大包裝間拉開距離）

、良好的通風(fēng)條件（強(qiáng)排風(fēng)設(shè)備）

、適宜的解析溫度和經(jīng)驗(yàn)證的解析時(shí)間可以保證產(chǎn)品的解析效果符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

在沒(méi)有強(qiáng)制通風(fēng)措施的情況下

，可采用自然解析法

。自然解析法受自然環(huán)境條件（如季節(jié)）和產(chǎn)品擺放方式的影響很大，因此

，對(duì)于采用自然解析法的

，在EO殘留檢驗(yàn)時(shí)，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)參考有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（GB/T 16886.7-2015醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量）相關(guān)內(nèi)容

，確認(rèn)EO解析場(chǎng)所中最難解析產(chǎn)品的位置

，并規(guī)定抽檢解析最差的樣品。

解析記錄應(yīng)包括：解析的產(chǎn)品名稱

、數(shù)量

、批號(hào)（或滅菌批號(hào)）、開始時(shí)間和結(jié)束時(shí)間

、溫度
、場(chǎng)所、操作人姓名等
。

信息來(lái)源：北京市藥監(jiān)局

排版整理：金飛鷹藥械

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