中國與歐盟醫(yī)療器械風(fēng)險管理要求對比及分析

歐盟CE 風(fēng)險管理

本文轉(zhuǎn)載自《中國藥物評價》雜志 2024年第41卷第5期

作者：孫克英金若男

風(fēng)險管理是貫穿于醫(yī)療器械全生命周期的活動

，對保證醫(yī)療器械的安全具有重要的作用

。我國《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國務(wù)院令第739號）明確規(guī)定，國家對醫(yī)療器械按照風(fēng)險程度實(shí)行分類管理

，并將風(fēng)險分析資料作為一類醫(yī)療器械備案和二

、三類醫(yī)療器械注冊需要遞交的文件。通過研究中國和歐盟的醫(yī)療器械上市申報資料要求

，發(fā)現(xiàn)并分析二者在注冊申報過程中關(guān)于風(fēng)險管理要求的異同點(diǎn)

，以期為更好地開展醫(yī)療器械技術(shù)審評工作提供參考。

PART 1

風(fēng)險管理申報資料要求

目前我國最新的醫(yī)療器械風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)為2022年10月12日發(fā)布的GB/T 42062-2022

，該標(biāo)準(zhǔn)等同采用ISO 14971:2019版

，于2023年11月1日起實(shí)施。與YY/T 0316-2016標(biāo)準(zhǔn)并行

，但鼓勵企業(yè)采用GB/T 42062-2022新標(biāo)準(zhǔn)

，并逐步過度到該標(biāo)準(zhǔn)上來。2021年9月30日

，國家藥監(jiān)局發(fā)布了關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告（2021年第121號公告

，以下簡稱121號公告）

，在產(chǎn)品注冊申報資料中明確提出了風(fēng)險管理資料的要求，在變更注冊中提出了產(chǎn)品變更相關(guān)的風(fēng)險管理資料的要求

，并在附件9中以清單的形式對產(chǎn)品應(yīng)考慮的風(fēng)險給出了提示

。

2017年5月25日，歐盟醫(yī)療器械法規(guī)（ Medical Device Regulation

，MDR）第2017/745 號正式生效，并規(guī)定了3年的過渡期

。由于新冠肺炎的影響

，MDR 正式實(shí)施日期延遲一年，即2021年5月26日實(shí)施

。該法規(guī)對醫(yī)療器械風(fēng)險管理提出了全面深入的要求

，附錄I第一章給出了風(fēng)險管理的總體要求。2019年

，國際標(biāo)準(zhǔn)化組織發(fā)布了第三版風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)ISO 14971:2019

，同年，歐盟不做任何修訂的采用該標(biāo)準(zhǔn)為EN ISO 14971:2019

，即EN ISO 14971:2019取代了EN ISO 14971:2012

。2021年11月，修正案EN ISO 14971:2019 +A11發(fā)布

，并于2022年6月實(shí)施

，在修正案的版本中，明確了該歐盟標(biāo)準(zhǔn)與MDR的差異性附錄ZA

，即企業(yè)聲稱符合ISO 14971:2019標(biāo)準(zhǔn)不能認(rèn)定其就符合 MDR要求

。

PART 2

中國和歐盟風(fēng)險管理要求差異性分析

關(guān)于可接受的風(fēng)險

根據(jù)GB/T 42062-2022中第6章風(fēng)險評價，對于每個已識別的危險情況

，制造商應(yīng)使用風(fēng)險管理計劃中定義的風(fēng)險可接受性準(zhǔn)則評價估計的風(fēng)險

，并確定此風(fēng)險是否可接受。如果風(fēng)險可以接受

，則標(biāo)準(zhǔn)7.1-7.5中給出的要求不適用于此危險情況

，此估計的風(fēng)險應(yīng)視為剩余風(fēng)險。即可接受的風(fēng)險不需要采取風(fēng)險控制措施

。而MDR法規(guī)附錄I第1章通用要求第8條規(guī)定所有已知和可預(yù)見的風(fēng)險

，及所有非預(yù)期的副作用，當(dāng)與其受益相比時

，應(yīng)最小化并可接受

。121號公告附件9-醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單中A1.9 規(guī)定“在正常使用條件下，基于當(dāng)前先進(jìn)技術(shù)水平

，比較醫(yī)療器械性能帶來的受益

，所有已知的

、可預(yù)見的風(fēng)險以及任何不良副作用應(yīng)最小化且可接受”，所有風(fēng)險應(yīng)最小化

，說明風(fēng)險控制措施不僅僅適用于不可接受風(fēng)險

。由此可以看出，121號公告和 MDR 關(guān)于可接受風(fēng)險是否需采取控制措施方面要求基本一致
，都高于GB/T 42062-2022標(biāo)準(zhǔn)的要求
。所以，在注冊申報資料的安全和性能基本清單證明符合性采用的方法中

，符合GB/T 42062-2022或ISO 14971-2019標(biāo)準(zhǔn)是否能滿足安全和性能基本原則清單的要求值得討論

。

關(guān)于風(fēng)險/受益分析

GB/T 42062-2022標(biāo)準(zhǔn)不要求對所有風(fēng)險進(jìn)行風(fēng)險/受益分析，如風(fēng)險控制措施實(shí)施后

，單個風(fēng)險的剩余風(fēng)險或者綜合剩余風(fēng)險可接受

，也不需要進(jìn)行風(fēng)險-受益分析。第7.4節(jié)繼續(xù)說明了這一點(diǎn)

，指出當(dāng)“進(jìn)一步的風(fēng)險控制不可行”時

，可以進(jìn)行受益-風(fēng)險分析。由于歐盟MDR不包括類似的受益-風(fēng)險分析豁免

，遵循 EN ISO 14971:2019標(biāo)準(zhǔn)（不進(jìn)行受益-風(fēng)險分析）可能會給制造商帶來合規(guī)風(fēng)險

。而MDR多處條款顯示，不管風(fēng)險是否可接受
，所有單個風(fēng)險及綜合剩余風(fēng)險均應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險-受益分析

，且制造商應(yīng)確保與每個危害相關(guān)的剩余風(fēng)險及綜合剩余風(fēng)險均應(yīng)是可接受的。根據(jù)MDR要求

，制造商在風(fēng)險/受益分析方面的工作量將遠(yuǎn)大于GB/T 42062-2022標(biāo)準(zhǔn)要求
。

關(guān)于剩余風(fēng)險的告知

GB/T 42062 2022 標(biāo)準(zhǔn)7.1規(guī)定制造商可以選擇通過更改產(chǎn)品設(shè)計、提供防護(hù)措施

、告知安全信息和適當(dāng)時的用戶培訓(xùn)中的一個或多個風(fēng)險控制措施

。該標(biāo)準(zhǔn)第8章規(guī)定對于綜合剩余風(fēng)險評價，制造商應(yīng)決定哪些重大剩余風(fēng)險應(yīng)予以公開

，并且需要將信息包括在隨附文件中

，以便公開那些剩余風(fēng)險。所以對于可接受剩余風(fēng)險的公開

，制造商具有一定的選擇權(quán)

。121號公告附件9-醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單A1.4規(guī)定“申請人應(yīng)當(dāng)告知使用者所有相關(guān)的剩余風(fēng)險"。MDR在附錄I通用要求第4條明確要求制造商應(yīng)將所有剩余風(fēng)險告知使用者

，并在附錄I第3章23.4使用說明書應(yīng)包含的信息中

，要求所有剩余風(fēng)險、禁忌證及不良副作用均應(yīng)傳達(dá)給患者

。對于公開風(fēng)險的數(shù)量上

，從標(biāo)準(zhǔn)的方面看

，GB/T42062-2022不要求公開不需要采取控制措施的風(fēng)險，對于采取措施后可接受的剩余風(fēng)險選擇性公開重大剩余風(fēng)險

。因此

，在公開剩余風(fēng)險的要求方面，我國的121號公告及歐盟的MDR要求均高于現(xiàn)行的風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)GB 42062-2022

。

風(fēng)險控制措施

在標(biāo)準(zhǔn)GB/T 42062 2022 的4.2條款注釋1中

，“制造商用于建立風(fēng)險可接受性準(zhǔn)則的方針能夠規(guī)定風(fēng)險控制的方法:合理可行地將風(fēng)險降至最低，合理可實(shí)現(xiàn)地將風(fēng)險降至最低

，或?qū)κ芤?風(fēng)險比無不利影響的情況下盡可能降低風(fēng)險

。”本注釋可理解為合理可行可接受風(fēng)險（As Low As Reasonably Practible

，ALARP）或盡可能低的風(fēng)險（As Far As Possible，AFAP）均可接受

。

在ISO 14971:2019中采取風(fēng)險控制措施后

，風(fēng)險被劃分為三種類型（可接受的風(fēng)險、不可接受的風(fēng)險

、合理可行可接受風(fēng)險）或是兩種類型（可接受的風(fēng)險

、不可接受的風(fēng)險）均可。合理可行是指在可行和不可行之間

，考慮接受帶來的受益和任何進(jìn)一步降低風(fēng)險的成本

，選擇將風(fēng)險降低到可行的最低水平的方案，這些風(fēng)險的剩余風(fēng)險是可接受的

。設(shè)定合理可行風(fēng)險

，是基于經(jīng)濟(jì)的考慮，為避免給制造商造成過大的負(fù)擔(dān)

。然而

，歐盟MDR 的附件I第2段規(guī)定“本附件中關(guān)于盡可能降低風(fēng)險的要求意味著在不影響受益風(fēng)險比的情況下盡可能降低風(fēng)險”，EN ISO14971:2019標(biāo)準(zhǔn)關(guān)于盡可能降低風(fēng)險的要求提供了指導(dǎo)

，如果制造商出于經(jīng)濟(jì)考慮決定不降低風(fēng)險

，因?yàn)樗麄冋J(rèn)為“經(jīng)濟(jì)上不可行”，則可能會對患者安全造成損害

。因此

，MDR在制造商收益和患者安全之間，更加傾向于保護(hù)患者安全

，在附錄I推薦的風(fēng)險控制措施優(yōu)先級順序中

，首先就是盡可能通過設(shè)計（ As Far As Possible，AFAP）的方法降低風(fēng)險

。并在附錄I第一章第2條中明確給出了盡可能降低風(fēng)險的定義

，即在不影響風(fēng)險/受益比的情況下盡可能降低風(fēng)險

。國際標(biāo)準(zhǔn)化組織最新出版的風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)ISO 14971:2019也取消了合理可行風(fēng)險的概念。也就是說

，在符合歐盟MDR 及ISO 14971:2019標(biāo)準(zhǔn)的風(fēng)險管理文檔中

，對風(fēng)險水平的判定表格中使用ALARP而不是AFAP，可能產(chǎn)生合規(guī)風(fēng)險

。

風(fēng)險管理文件的適用對象

MDR附錄I第1章通用要求中明確對于單位器械（each device）

，制造商應(yīng)建立并保存風(fēng)險管理計劃，識別和分析已知和可預(yù)見的風(fēng)險

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！皢挝黄餍担╡ach device）”是MDR的新增要求。在MDR實(shí)施前

，一個家族器械（family device）維持一份風(fēng)險管理文檔即可

。目前對于each device是指單個器械還是一個家族器械尚存在不同的理解，歐盟并未發(fā)布官方解讀或通用規(guī)范

，本文暫且將其翻譯為“單位器械”

，一個家族器械少則幾個，多則幾十個

，上百個

，如each device是指單個器械，該要求勢必增加制造商在風(fēng)險管理活動中的工作

，但對于嚴(yán)格管控每個器械的風(fēng)險具有積極的作用

。我國的標(biāo)準(zhǔn)GB/T 42062-2022，并未對每個器械單獨(dú)形成文件有要求

。

PART 3

分析與總結(jié)

基于上述分析

，我國現(xiàn)行醫(yī)療器械風(fēng)險管理要求與歐盟要求在標(biāo)準(zhǔn)層面是相似的，但在法規(guī)層面存在較大差異

，如是否對所有風(fēng)險均采取風(fēng)險控制措施

、如何公開剩余風(fēng)險、如何進(jìn)行風(fēng)險-受益分析

、是否對每個器械形成文件等

。對制造商來說，符合標(biāo)準(zhǔn)ISO 14971:2019 或GB/T 42062-2022的要求

，并不等于符合其目標(biāo)市場法規(guī)的要求

。

風(fēng)險管理是一個不斷發(fā)展不斷迭代的過程，隨著監(jiān)管機(jī)構(gòu)對風(fēng)險管理的認(rèn)識不斷加深

，對風(fēng)險管理的要求也越來越嚴(yán)格

。例如：GB 9706.1-2020標(biāo)準(zhǔn)已于2020年發(fā)布，并于2023年5月1日實(shí)施，該標(biāo)準(zhǔn)與GB 9706.1-2007”相比

，一個重大的變化即為增加了風(fēng)險管理要求

，該標(biāo)準(zhǔn)4.2 規(guī)定“風(fēng)險管理過程應(yīng)確定第5章~第17章的規(guī)范性要求以及適用的并列和專用標(biāo)準(zhǔn)中的要求是否考慮到了特定的ME 設(shè)備或ME 系統(tǒng)的所有相關(guān)危險（源）”，對GB 9706.1-2020 及適用的并列和專用標(biāo)準(zhǔn)中的要求均應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險管理

，該標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施將會影響大部分有源產(chǎn)品的風(fēng)險管理活動和風(fēng)險管理文檔

。

PART 4

結(jié)論與建議

綜合上述分析，我國醫(yī)療器械風(fēng)險管理要求整體不低于歐盟

，但目前較多醫(yī)療器械注冊申請人在風(fēng)險管理方面存在部分問題

，如不能很好地理解風(fēng)險管理要求、風(fēng)險管理程序不完整

、識別的風(fēng)險不充分

、無綜合剩余風(fēng)險的評價，風(fēng)險管理研究不夠深入等

。

建議注冊申請人加強(qiáng)對風(fēng)險管理工作的重視

，充分認(rèn)識到風(fēng)險管理在產(chǎn)品全生命周期中所起的作用，加強(qiáng)培訓(xùn)